タミフルの新規合成法・その３

Synthesis of Tamiflu and its Phosphonate Congeners Possessing Potent Anti-Influenza Activity.
Shie, J.-J.; Fang, J.-M.; Wang, S.-Y.; Tsai, K.-C.; Cheng, Y.-S. E.; Yang, A.-S.; Hsiao, S.-C.; Su, C.-Y.; Wong, C.-H. J. Am. Chem. Soc. 2007, ASAP. DOI: 10.1021/ja073992i

台湾国立大学のFangらによる報告です。
以前にも「つぶやき」で取り上げてきた(その１・その２)現在ホットなタミフル合成研究ですが、これまでのものとは成果がひと味違います。ただ作るだけでなく、構造変換によってタミフルよりも活性の高い誘導体(analogue;アナログ) 合成に成功した、という報告です。

ホスホナートは、カルボキシレートのバイオイソスター(bioisostere：生物学的等価置換基)として働きます。つまり、カルボキシレートをホスホナートに代えても効能自体は変化せず、活性の強さが異なりうる、という経験則が知られているのです。Fangらはその考え方に基づきホスホナート誘導体を合成し活性評価を行っています。

D-xyloseを出発物質として、以下のルートに従いおおむね高収率(5-13％)にてタミフルとその誘導体を合成しています。鍵となる反応は分子内Horner-Wadsworth-Emmons環化です。

in vitro試験の結果では、グアニジン修飾ホスホナート誘導体(一番右の化合物)はタミフル自体の何倍ものノイラミニダーゼ阻害活性があり、それでいて宿主細胞には毒性を及ぼさない、というデータが示されています。in vivoでの結果はおそらくこれから、でしょうか。

誘導化の考え方自体はありふれたものですし、率直に言って大したアプローチではないと思います。Docking Studyをやったと書いてあるものの、それも後づけ風味が漂っていますし。ただ、良い活性を持つ分子を「実際に」見つけてきている点と、高収率でタミフルが合成可能という「ルートの効率性」という観点からは、知見として重要な報告の一つといえるでしょう。