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化学者のつぶやき

イボレノリドAの単離から全合成まで

個人的には、今年2012年大河ドラマにあやかって、「天然物世界の平清盛」にふさわしい化合物ではないかと、ちょっとだけ思ったり思わなかったりするのですが、免疫抑制作用を持つ新規な生理活性物質の単離[1]と全合成[1]について紹介します。 それは、アフリカ原産のセンダン科木本Khaya ivorensisから単離されたイボレノリドA(ivorenolide)。機器分析の他、エックス線結晶構造解析と、全合成によって構造が確認されたところによると、炭素間三重結合がつらなったジアルキン構造を持つ18員環化合物です。立体構造を見てみると、ほら、おつむのジアルキン構造の部分がたいらでしょう? 臓器移植が可能になって以来、免疫抑制剤の開発は、急速に発展してきました。また、治療の難しい自己免疫疾患にも、免疫抑制作用のある医薬が活躍をはじめています。しかし、より効き目がシャープで、より副作用の少ない新たな免疫抑制剤は、今なおもとめられ続けています。そのため、従来とは別の画期的なリード化合物の探索は今後も挑戦的な課題のひとつです。 センダン科の植物と言えば、もともと中南米原産の高級木材であるマホガニー(Swietenia sp.)が有名です。アフリカ大陸にも近縁の樹木が生息し、こちらはアフリカマホガニー(Khaya sp.)と呼ばれています。このアフリカマボガニー属に分類される1種(Khaya ivorensis)の樹皮から、2012年になって新たに[1]免疫抑制作用を持った化合物が単離されました。

 

てっぺんがペコッとたいらな大環状化合物

この化合物、特徴はやはり、アセチレンのような炭素間三重結合がふたつ連続したジアルキン構造でしょう。環状部分のうち案の定ペコッと直線になっており、エックス線結晶構造解析で得られた立体構造を見てみると、ココだけ綺麗に真っ直ぐになっています。えっ!冒頭で「平清盛」にあやかった根拠それだけ? スペクトル情報のあてはめと、エックス線結晶構造解析に加えて、全合成[1]からも構造確認が達成されています。合成経路はというと、1価イオンを触媒としたCadiot-Chodkiewiczカップリング反応でジアルキン構造を含む直鎖カルボン酸の炭素骨格を完成。保護基をつけかえたところで、Yamaguchiマクロラクトン化反応で18員環をあっさり形成。最後にシャープレス不斉酸化でエポキシドをやろうとしたら上手くいかず、しょうがないとメタクロロ過安息香酸(m-chloroperoxybenzoic acid; mCPBA)を試したらすんなりいって、しかも合成標的のかたちがちょうどよかったのか立体選択に反応が進んだとのこと。単離したモノと合成したモノで、核磁気共鳴はじめ機器分析のスペクトル情報も一致しました。 GREEN201212ivolenolide3.png

Cadiot-Chodkiewiczカップリング反応 / Yamaguchiマクロラクトン化反応 / Prilezhaevエポキシ化反応

反応条件は論文で確認

不斉点がすべて反転した立体異性体も同じように合成[1]して、いざ生理活性試験[1]。リンパ球T細胞リンパ球B細胞の分化阻害能力を見ています。半数効果濃度によれば、本来のイボレノリドAより、立体異性体のほうが生理活性が強いとのこと。必ずしも天然物が人工物より優れているとは限らない、この分野ではままあることです。天然化合物には、生合成上の制約もありますしね。

今回の知見が、リード化合物の鋳型となる新規な構造を与えてくれるものとして、免疫抑制剤の開発に役立つといいですね。標的タンパク質を含め作用機構も気になります。

 

参考論文

[1] “Ivorenolide A, an Unprecedented Immunosuppressive Macrolide from Khaya ivorensis: Structural Elucidation and Bioinspired Total Synthesis.” Bo Zhang et al. J. Am. Chem. Soc. 2012 DOI: 10.1021/ja310482z

 

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