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一般的な話題

計算化学者は見下されているのか? Part 1

近年、反応機構をサポートするために計算化学を用いた論文が多数発行されています。しかし、ひとりで実験も計算も両方できる研究者は少ないため、その多くが共同研究であると思われます。

こういった形の共同研究で論文を出す際に問題となりやすいのが、オーサーシップです。

最近の傾向では、実際に実験した人が 筆頭著者になることが一般的です。

では、

 

「実際に計算した人」は 筆頭著者にはなれないのでしょうか??

…計算化学者は、便利屋さんでも有機合成化学者の奴隷でもありません!計算した人も評価されるべきだと考えます。しかし、計算化学というのは、実験化学よりも下に見られることが多いです。(同様のことがバイオインフォマティストと生物学者の間にも言えると思います。…トランスクリプトーム解析とか簡単じゃないんだぜ?

 

こういった問題の背景にあるのは、

多くの人が計算化学の大変さを理解していない

という事実に尽きると思います。

実際に複雑な計算に取り組んだ人ならば、その大変さは実験と同程度と感じていると思います。(ワンステップで終わるような低分子触媒反応は除く)

しかし、未経験者にはその苦労はわからないでしょう!実際、わたしも若くて魅力的だった頃は、「計算ってワンクリックで終わるんでしょ!全自動なんでしょ?」と思ってました(笑)。

 

今回は、知られざる計算化学の大変さの一部分を紹介したいと思います(注:オーサーシップの順番は、研究に対する貢献度であり、大変であるということとは直接因果関係がないです。)

書いていたら、止まらなくなり非常に長くなってしまったので、3回に分けてお届けします。

Part 1 計算と実験には共通点が多い!

Part 2 コントリビューションの決め方(予定)

Paer 3  計算または実験。なぜ二者択一?(予定)

計算と実験には共通点が多い!

計算化学というと、全自動化・洗練されていて、実験のように地道な検討、個人のテクニックなど必要ないと思われがち。しかし、実際には違います。個々人のセンスが要求されますし、毎日ひたすら検討に次ぐ検討!です。しかし、こういった苦労は論文には載りません。一発で正解が出るわけではなく、試行錯誤しながら求めていく点において、苦労があり、実験化学と通じるものがあります。

 

有機化学者にとって最も身近なのは、反応機構解析の論文だと思いますので、まずは反応経路探索を例としてお話しましょう。

 

  1. 初期検討

反応経路探索では、遷移状態の構造を求め作業が研究全体の中で大きな比重を占めています。反応の種類にもよりますが、そんなに簡単には求まりません。逆に、遷移状態さえ求められてしまえば、あとはルーティーンワークとも言えます。

まずは軽い計算レベルで初期検討します。 遷移状態構造を最適化する際の初期構造を探索します。いきなり重たい基底関数での DFT 計算や MP2 なんて使いません。

反応点周りの結合長や結合角度などを少しずつ変えて、どのようにエネルギーが変化するかなどを調べます。この時点で、この後の計算がうまくいくかどうかほぼ分かります。この段階では、正確性よりも手数の多さ、計算量の数・スピードが問われるため、パラメーターも若干落とします。RMSDP の threshold 下げるとかね

このような初期検討は、有機合成でも同様に行われると思います。

 

  1. 計算レベルを上げる

続いて、高い計算レベルで計算します。ここからは、一つ一つの計算に時間がかかります。原子数や計算レベルにもよりますが、一つの計算に半日以上〜数日かかりますので、同時に数十個計算を投げます。この点は、反応開発などに近いと思います。半日以上かかる反応を同時に何個も仕込むような感覚です。でも計算レベルを変えた瞬間に遷移状態が求められなくなったり、構造が変わってしまったりすることも時々おこるので、その場合また初期構造を求め直さなくてはなりません。実験でもスケールアップして反応がおかしくなってしまうことってありますよね。

 

  1. 確認作業

遷移状態構造が最適化できたら、それが望みの遷移状態構造であるかを確認しなければなりません。まずは振動計算で虚振動があることを確認した後、IRC計算を行います(確かめ算のようなものだと思ってください) 。有機合成でも合成・精製できたっ!と思ったらMSや各種スペクトルで構造を確認しますよね。

その後、一点計算を行ったり、DFT計算の場合様々な汎関数を検討したりします。ちなみにアルゴリズムによっては、 IRC 計算には 1 週間以上かかる場合もあります。

 

  1. さらなる検討

また、紙の上で構造式を書く場合、2次元になってしまいますが、実際の3次元の構造は非常に複雑です。微妙なコンフォメーションの違い、置換基の角度、向きなどちょっとした構造の違いにより、全く異なる計算結果が出てしまいます。

例えば、Kendal HoukDiels-Alder 反応に対し、200 通りもの経路を計算することもあると講演で述べてました。[1] どんだけ Diels Alder 好きなんだよって感じですよね。

 

考えられる構造全てを計算する、これが計算化学の強みでもあり、苦労する点でもあります。

 

また、よくある間違いとしては、初心者が予想中間体と遷移状態をそれぞれ構造最適化して求めて、IRC計算をせずにエネルギーを求めることです。
また、構造最適化 ひとつとっても指定すべきキーワードはたくさんありますし、エネルギー計算でも指定するキーワードにより値が変わってきます。どのようなキーワードを指定して計算をしているかは論文には記載する必要がないため、正直言って、計算をきちんと学んだことのない人の計算結果は疑わしいです。

以上述べた、反応遷移状態の求め方は、すぐできる量子化学計算ビギナーズマニュアルに書いてあります。

 

大きな誤解

計算投げたら、あとは計算機がやってくれるから暇」というのは、間違っています。計算結果(過程)は、数時間おきに確認し、変な方向に進んでいないか確かめる必要があります。これは、有機合成で TLC 取るような感覚ですね。

また、初期検討を行う場合などは、一時間数十個のジョブを投げます。さらに、その後数十個のlog ファイルを解析しなくてはなりません。

実験で同時に何個も反応を仕込むのと同じように、同時に何個も計算を投げるため、だんだんと頭が混乱してきます。要領の良い人は、常時数十個の計算を投げ、それらを解析し、まとめていきます。一方で、要領の悪い人は、2つジョブを投げて2つ解析してといった感じで、解析中はジョブ回ってないィィィイ!!みたいな感じになつため進みが遅いです。

これも実験と同じですよね。

また、解析が終わって時間に余裕があるときは、自分でプログラム書いたりしています。市販のソフトウェア(Gaussian)使って「結果出ましたぁ!」なんて言っているのは、計算化学者ではないです。自分の使っているソフトウェアの内容をあまり理解せずに、ブラックボックス的に使用し、出てきた結果を鵜呑みにするなんてのは、あまりよくないですよね。

計算したことない人は、「ワンクリックで終わるんでしょ!」と言いますが、「ワンクリックで解析できているようにその解析プログラム書いたのわたしですよぉぉぉ!!」っていつも思っています。

実験だって、「試薬混ぜて一定温度で放置するだけだから、暇だろ!」なんて言われたら気分よくないですよね?

 

参考文献

  1.  Kersey Black, Peng Liu, Lai Xu, Charles Doubleday, Kendall N. Houk, Proc. Natl. Acad. Sci. 2012, 109, 12860–12865. doi: 10.1073/pnas.1209316109
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ゼロ

ゼロ

女の子。研究所勤務。趣味は読書とハイキング ♪ ハンドルネームは村上龍の「愛と幻想のファシズム」の登場人物にちなんでま〜す。5 分後の世界、ヒュウガ・ウイルスも好き!

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コメント

    • KIX_traveler
    • 2016年 7月 14日

    面白く読ませてもらいました。
    他社は知りませんが、創薬の現場では多分反応経路探索の計算は滅多にしないでしょうね。でもそれを題材として、
    ・「粗い計算と精密な計算」と合成の「スケールアップ」
    ・「確認計算」とスペクトルによる「構造確認」
    ・「ちょっとした構造の違いによる多くの計算」と書いてないですが、合成の「反応条件の違い」あたりですかね
    ・「1日数個の計算」と「1日数個の合成」
    など、比較がわかりやすくて、視点がいいと思いました。
    やはり計算は計算で別に論文を出すのがいいのでしょうね。
    次回も期待しています。

    • ゼロ
      • ゼロ
      • 2016年 7月 19日

      コメントありがとうございます。
      多段階の反応経路探索は時間がかかるので、コスト的に創薬の現場では使われなさそうに思います。しかし、今後スーパーコンピューターの並列化技術が進歩すれば、計算速度が上がり、より利用しやすくなるかもしれません。

      筆頭著者になるという観点では、計算のみで論文を出すのが良いかと思いますが、それだと良い雑誌に載せるのは難しいです。(もちろん、計算のみでNature chem とか JACSとかに載っている例はあります。)一方、計算と実験結果を組み合わせると、良い雑誌に載りやすくなりますが、オーサーシップの問題が出てきます。

    • はじめましてさん
    • 2016年 7月 19日

    素人なのですが、よかったら質問させてください。
    本文中では、計算結果や過程が変な方向に進んでいないかチェックする必要がある点や、初期状態やパラメータのわずかな違いで計算結果が大きく異なることが言及されていますよね。
    これって、上手くいじってやれば望みの(あるいは恣意的な)結果を出力させることができるとも読めるのですが、その実験的妥当性はどのようにして担保されてるんでしょうか。
    「このパラメータでこの方法を使って計算したら自分の研究に都合が良いデータが出た!よしこれを論文に使おう!」というようなやり口が出来てしまうのではないかと不安になります。

    • ゼロ
      • ゼロ
      • 2016年 7月 19日

      コメントありがとうございます。
      「計算結果が大きく異なる」という点についてもう少し詳しく説明します。

      例えば、反応遷移状態探索では、ポテンシャルエネルギー局面を上る方向へと構造最適化が進んでいかなければならないのですが、初期構造が悪いと、ポテンシャルエネルギー局面を下る方向へと進んでいってしまいます。このような場合、計算結果の虚振動の有無を調べればすぐに不適当な結果であることが分かります。
      また、原料 A と生成物 B の間の遷移状態を求める場合、TS (と思われる構造)を求めたのちにIRC 計算を行う必要があります。しかし、IRC計算の結果、実は、化合物 C と化合物 D の間のTSだった、となるケースもあります。これは、自分の求めたTS の構造が不適当であるか、その反応経路事態に無理があることを意味しております。以上二つのケースのように当初の予想とは違う方向へと計算が進んでいる場合、計算の途中経過を見ていれば分かります。
      「計算結果が大きく異なる」というのは、エネルギーの値が多少上下する程度の話ではなく、まったく異なる化合物の構造になってしまうことも意味しています。

      「上手くいじってやれば望みの(あるいは恣意的な)結果を出力させることができる」というのは、科学全般において言えることだと思います。
      考えられ得る全てのコンフォメーション・経路の計算、振動計算、IRC計算、汎関数・基底関数の検討などの確認作業を行うことにより結果の妥当性が担保されています。

      一方、明らかに不適当な汎関数を使うことによりとても低い活性化エネルギーの結果を得ることはできますが、そのような場合は、レフェリーから指摘されます。また JCTC などの雑誌に各反応ごとのベンチマークが掲載されていますので、あまりに不適当な汎関数は使われません。

      初心者が犯しやすい間違いとしては、TSを求めた後にIRC計算などの確認作業を行わないというものがあります。これは、独学で計算化学を勉強し始めた有機合成化学者に多いと思います。また、圧倒的に有利な副反応の経路を発表せず、若干エネルギーが高いが望みの経路のみの結果を発表する人もいると思います。
      「このパラメータでこの方法を使って計算したら自分の研究に都合が良いデータが出た!よしこれを論文に使おう!」というのは、計算化学に限った話ではなく、科学者の倫理に関わる部分です。

      いずれにせよ、正しい手法で、きちんとした手順を経て計算を行った場合、明らかに無理のある反応経路の活性化エネルギーを自分の望みの値まで自在に操作するということは不可能です。

        • はじめましてさん
        • 2016年 7月 19日

        お返事ありがとうございます。
        計算化学と触れ合う機会がない人間にとっては知らないことばかりなので大変勉強になります。

        ポテンシャルエネルギーが上がるが下がるかを確認したりIRC計算による検算を利用することで、明確な間違いは取り除かれるのですね。また、全てのコンフォメーションに対する計算、振動計算やIRC計算など、数々の手法を一緒に用いることで妥当性を担保するのですね。計算と一口にいっても様々な方面から検討を重ねているというのは、門外漢にとって興味深い発見でした。

        IRC計算は、本文中では確かめ算のようなものと軽く触れるにとどまっていましたが、妥当性の検討に用いられるなど、なかなかに重要な方法のようですね。こちら、もう少し詳しい解説をお願いできませんか?初心者がIRC計算を行わないのもあまり良く知られていないせいだと思うので、こちらの記事(や、続きの記事)がその啓蒙になることを期待します。

        反応のベンチマークというのも全く知りませんでした。これは、JCTCなどの編集が提出されたデータを再計算をしてるんでしょうか。それとも何かの評価基準に従って計算の質を確かめているんでしょうか。よろしければこの辺りも詳しい説明があると嬉しく思います。「ベンチマークの結果が~~だからこの論文は信頼できる」というような判断基準を知っておくだけでも、計算化学分野の論文に対する付き合い方が変わってくるようにも思います。こちらの解説も次回以降の記事中でお願いできませんか。

        恣意的な結果の出力に関して「科学全般に言えること」だとのお答えだったので、ここについてももう少し質問させてください。
        これは、おっしゃる通りだと思うのですが、実験化学においては再現性があるかないかで信頼性を高めていくというスタンスをとっていますよね。別人がやったとしても、同じ手順で同じものを使ってやれば同じ結果が得られる。そうやって再現できるからこそ科学的に確からしい、となります。この過程を経て、恣意的な結果は最終的に排除されますね。
        計算化学の場合、本文中で個人のセンスやテクニックが重要であることが示唆されていて、これはおそらく初期条件・パラメータ・基底関数の選び方のことだと理解しました。ではこの場合、再現性というのはどうやって確かめられているんでしょう?初期条件等の選び方が個人のセンスに依存し、さらにそれが異なる計算結果をもたらすなら、再現性の話は難しくなりませんか。恣意的にねじまげた結果だけでなく、勘違いから出してしまった間違った結果もあると思います。こういった誤りはどのようにして除外されていくのでしょうか。

        • ゼロ
          • ゼロ
          • 2016年 7月 20日

          コメントありがとうございます。
          計算化学に興味を持っていただけたようで、嬉しいです。

          反応のベンチマークとは、「すでに実験的にエネルギーの分かっている幾つかの反応を複数の汎関数で計算し、それぞれ実験値に対しどのような誤差が出るか」をまとめたものです。これを見ると、この汎関数はプロトン移動の反応には弱い、この汎関数はペリ環状反応に弱い、などといったことがわかります。pKaテーブルのように、研究室で計算し、論文として投稿します。JCTCが再計算するということはありませんが、ほぼ毎週、無数にベンチマークは出されておりますので、過去の報告と食い違っていれば、すぐに指摘されると思います。

          計算化学でのセンスは、TSの構造を求められるかどうかです。パラメータや基底関数、初期条件はセンスとは関係なく、勉強すれば身につけることができます。論文の SI には各構造の座標を載せますので、それを構造最適化、IRC 計算や振動計算すれば、正しいかどうかはわかります。計算化学においても再現性は重要です。計算と実験とを分けて考えがちですが、全く同じように考えてもらって構いません。
          実験化学に例えますと、ある新規反応を発見するのが、計算化学でのTSの構造を見つける段階に相当します。ここにはセンスとか必要ですよね?でも、その最適化された条件をもとに、他人が再現できるかというのにはセンスは関係ありません。

          「恣意的にねじまげた結果だけでなく、勘違いから出してしまった間違った結果」は、各種確認作業の過程で取り除かれますが、確認作業が不十分ですと発見できません。これに関しては実験化学でも同様だと思います。

          計算化学は、実際に体験してみないことにはイメージが湧きにくいと思います。大学等、研究所などで Gaussian のサイトライセンスを購入しているはずですから、自分で実際に動かしてみることをオススメします。

            • はじめましてさん
            • 2016年 7月 22日

            改めて詳しくご回答いただき、ありがとうございます。
            ベンチマーク自体が一つの論文として投稿されているのですね。様々な反応に対して汎関数がどのくらい妥当な結果を調べ、それをまとめた論文のことだったとは。てっきり各々の論文中で論じられている計算結果について、その妥当性を評価する数値か何かだと勘違いしていました。それで編集部が計算するのか?というようなズレた質問をしていました。
            計算化学においてはTS構造の探索においてセンスが要求されるのですね。そしてTS構造を見つけることこそが重要であると。パラメータや関数の選び方などの知識は、実験機器の使い方に相当するもののようです。この辺りもご回答いただけたおかげでだいぶスッキリしました。
            詳しい方に色々とお話を伺えてよい機会になりました。どうもありがとうございました。

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