トッド・カート・ハイスター(Todd Kurt Hyster、1985年10月10日–)はアメリカ出身の有機化学者で、プリンストン大学の教授である。

経歴

2008 ミネソタ大学ツインシティーズ校　学士号（化学）取得 (Christopher J. Douglas教授)
2013 コロラド州立大学　博士号取得 (Tomislav Rovis教授)
その間   バーゼル大学　インターンシップ (Thomas R. Ward教授)
2013–2015 カリフォルニア工科大学　博士研究員 (Frances H. Arnold教授)
2015–2020 プリンストン大学　助教授
2021–2023 コーネル大学　准教授
2023–   プリンストン大学　教授

受賞歴等

2012   Marie Curie Fellowship (IEF)
2013  Graduate Student Innovation Award (Aldrich)
2014  PhD Prize Finalist (Reaxys)
2015                                                   Thieme Chemistry Journals Award
2017–2020               Searle Scholar Award
2018–2020               Alfred P. Sloan Foundation Research Fellow
2018–2020               ACS PRF Doctoral New Investigator
2019–2024               NSF CAREER Award
2021                                                   Eli Lilly Grantee Award
2021                                                   Junior BIOTRANs Award
2021                                                   Amgen Young Investigator Award
2022                                                   Arthur C. Cope Early Career Scholar Award
2022                                                   Buck-Whitney Award
2022                                                   Mitsui Chemicals Catalysis Science Award for Creative Work
2023                                                   National Fresenius Award
2023                                                   Kyoto Rising-Star Lectureship Award (MSD Life Science Foundation)

研究概要

2015年に研究室を主宰して以降、光照射によって触媒作用を示す”光駆動型酵素触媒”を用いる新規不斉ラジカル反応の開発に取り組んでいる。

光駆動型酵素触媒を用いる新規不斉ラジカル反応の開発
酵素は、固有の化学反応（代謝）を化学/位置/立体選択的に進行させる優れた触媒である。しかし、高い選択性と反応の多様性は相反するため、精密有機合成へ利用可能な反応は限られている。光照射により生じるフリーラジカルの高い反応性に着目し、酵素でその反応性および立体化学を制御できれば、酵素に本来備わらない(非天然の)新規触媒作用を高い立体選択性で実現できる。

• 補酵素の光励起を利用した不斉ラジカル反応

酸化還元酵素の補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate; NADP⁺)やフラビン類(Flavin Adenine Dinucleotide; FADやFlavin Mononucleotide; FMN)は系中で還元され、それぞれ還元体(NADPH, FAD_hq, FMN_hq)となる。これら還元体は光励起により強力な一電子還元剤としてはたらく(E^o > –2.2 V vs. SCE)。これらを触媒に用いて、様々なα-ハロカルボニル化合物の不斉脱ハロゲン型変換反応の開発に成功した^[1a–1c]。例えば、Lactobacillus kefiriアルコール脱水素酵素(LKADH)触媒を用い青色光を照射すると、ラセミのα-ブロモラクトンを不斉脱ブロモ型水素化できる^[1a]。本反応では基質とNADPH間で電荷移動(Charge Transfer; CT)錯体が形成され、その光励起により一電子移動が起こり、α-カルボニルラジカルとNADPH^•+が生成する。その後、NADPH^•+から立体選択的にHATが起こり、生成物が得られる。また、フラビン依存性エンレダクターゼ触媒(GluER T36A)によるスチレンまたはオキシム部位をもつα-クロロアミドの分子内ラジカル環化も報告した^[1b,1c]。本報告ののちに、触媒量を低減させると環化体の収率が低下することがわかったが、指向性進化法を用いて、環化体の収率を約3倍に向上させるGluER-G6触媒を発見した^[1d]。他に、α-クロロ-N-アリールアミドの分子内環化^[1e]やアルキルヨージドの分子内環化^[1f]も報告している。

さらにフラビン依存性酵素触媒を分子間反応に適用した。すなわち、シアン色光照射下GluER T36Aを用いてα-クロロアミドと二置換オレフィンを反応させると、Giese付加反応が進行することを見いだした^[2a]。その後、適切な酵素を用いることで、α-ブロモケトン^[2b]、クロロメチルピリジン^[2c]、ジクロロアミド^[2d]なども適用できた。さらに、GluER T36Aを改変したPagERはインドールのC4位を位置選択的にアルキル化できた^[2e]。これらの反応では補酵素からのHATが競合しうるため分子間反応は一見して不利に思えるが、分光学的実験から酵素、FMN、含ハロゲン基質、オレフィン間で四成分のCT錯体の形成が示唆されており、その結果、HATの競合を抑制できたと考えられている。

Caulobacter segnisエンレダクターゼ(CsER)触媒を用いるα-クロロカルボニル化合物とニトロアルカンを用いた求電子剤同士のクロスカップリング反応を開発した^[3a]。本反応は、FMN、α-クロロカルボニル化合物、系中で生じるニトロナートが酵素内で四成分CT錯体を形成する。その後、光照射により一電子移動が起こり、生じたα-カルボニルラジカルがニトロナートへ付加し、ニトロラジカルアニオンを与える。続いて、ニトロラジカルアニオンの脱離とHATを経て、立体選択的にカップリングできる。一方で、用いる酵素をGeobacillus kaustophilus改変酵素(GkOYE-G7)に変更すると、FMN_sqによるニトロラジカルアニオンの一電子酸化が起こり、ニトロアルカンを不斉α-アルキル化できる^[3b]。

アニリン部位をもつスチレンの分子内ヒドロアミノ化を開発した^[4]。すなわち、Acinetobacter calcoaceticusシクロヘキサノンモノオキシゲナーゼ(AcCHMO)改変酵素(AcHYAM)触媒存在下、スチレンに青色光を照射することで、置換ピロリジンが高エナンチオ選択的に得られる。本反応では、より安定なラジカルが生じるendo環化体(ピペリジン)は生成しない。この結果は次の反応機構によって説明されている。まず光励起により生じたFAD_hq*がスチレン部位を一電子還元し、続くプロトン化を経て、ベンジルラジカルが生成する。生じたベンジルラジカルの一電子酸化と環化が協奏的に起こり生成物を与える。この際、FAD_sqではベンジルラジカルを酸化できないが、酵素の活性中心でベンジルラジカルとアニリンの非共有電子対との渡環型n–π相互作用を形成する配座をとることで、酸化が促進される。

• 光触媒と補酵素の協働触媒を用いる不斉ラジカル反応

補酵素が担う酸化還元を別の光触媒で代替させる、光触媒と補酵素の協働触媒系を開発した^[5]。本触媒系では、溶液中でのラセミ反応を抑制するように工夫することで、ラジカルの高度な立体制御を実現している。例えば、緑色光照射下、ローズベンガル(Rose Bengal; RB)とNicotiana tabacum二重結合還元酵素(NtDBR)触媒系によるα-アセトキシテトラロン類の不斉脱アセトキシ化を報告した^[5a]。本反応は一電子還元によるケチルラジカルの生成、1,2-スピン中心移動(Spin Center Shift; 1,2-SCS)によるアセトキシ基の脱離、NADPHからのHATを経て進行する。この際、溶液中では一電子還元が困難だが、酵素の活性中心ではアミノ酸残基の配位により促進される。同様に、青色光照射下Bacillus subtilis(YqjM)触媒とルテニウム触媒を併用し、分子内ヒドロアミド化によるラクタム合成を達成した^[5b]。また、Old Yellow Enzyme 3(OYE3)触媒を用いるN-アリールグリシンとビニルピリジンの脱炭酸型カップリングも報告した^[5c]。本反応では、ルテニウム触媒が酵素の活性中心近傍に位置することで、α-アミノアルキルラジカルの付加とエナンチオ選択的な水素化が実現できたと考えられている。他に、ビニルピリジンの不斉水素化^[5d]、ケトンの不斉還元^[5e]、非天然アミノ酸合成法^[5f]も報告した。

光駆動型酵素触媒の吸収特性の改良
光駆動型酵素触媒では高エネルギーのシアン色光(497 nm)を用いるため、予期せぬ副反応や触媒失活が併発する。高波長の光を吸収可能な有機色素を光駆動型酵素と結合させ、有機色素が光吸収できれば、低エネルギーの光で反応できる。実際に、以前開発したα-クロロアミドの還元的環化反応^[1b]において、GluER T36Aに蛍光色素ATTO 565を共有結合させた触媒(ATTO 565-GluER T36A)を用いて緑色光(530 nm)を照射したところ、GluER T36A単独の場合と比較しラクタムの収率が約4倍に向上した(19%→85%)^[6a]。さらに、MutComputeXを用いた機械学習による変異導入の結果、蛍光色素を使用せずに、より低エネルギーの赤色光(620 nm)で駆動する酵素触媒を発見した^[6b]。MutComputeXは、酵素の立体構造のデータを基に、収率向上に寄与する可能性の高いアミノ酸残基を予測できる。本手法と指向性進化法を組み合わせ、GluERに6つの変異(T36A、K317M、Y343F、T36E、S118C、K283G)を加えた新規酵素を設計し上記の反応に適用した結果、ラクタムの収率が約5倍に向上した(19%→99%)。さらに、収率およびエナンチオマー過剰率を損なうことなく、10 g規模での大量合成も可能である。

酵素触媒を用いた動的速度論的光学分割(Dynamic Kinetic Resolution; DKR)
MacMillanと共同で、エピ化困難なβ-置換環状ケトンのDKRを達成した^[7a]。以前MacMillanらが報告した触媒系(イリジウム触媒、HAT触媒、ピロリジン触媒)^[8]とLKADH触媒を用い、青色光を照射することで、高収率かつ高立体選択性でγ-置換アルコールが得られる。系中で発生させたエナミニルラジカルによるカルボニル基のβ位のエピ化ののち、LKADH触媒で一方のエナンチオマーのケトンのみを還元させることで、立体選択性が発現する。また、ピリドキサールリン酸(PLP)触媒とKRED触媒を用いてラセミのα-アミノケトンから1,2-アミノアルコールを立体選択的に合成した^[7b]。いずれの手法も用いる酵素を変更することで、4種全ての立体異性体を合成できる。

名言

動画

• 学科の動画
• Thieme WebCheminars 2022

• Enzyme Technology Symposium 2023

コメント&その他

• ミネソタ州のミネアポリスのアップルバレーで育った^[9]。
• Rovis教授のもとでは、ロジウム触媒によるC–H活性化反応を開発していた(原著論文計9報)。
• Arnold教授のもとでは、酵素触媒を用いたアミノ化や窒素原子移動反応を開発した(原著論文計4報)。
• 趣味はゴルフとホームブルーイング^[10]。ホームブルーイングはCOVID-19閉鎖期間中に新たに始めた^[9]。
• NFLのバイキングズが大好き^[10]。
• スキーが上手で、どの山でも上級コースに挑戦できる^[10]。
• 実はHyster研グッズがあって、冷蔵庫磁石、帽子、ウィスキーガラスまである^[10]。
• 気さくで優しい人^[10]。
• 奥さんは同じプリンストン大学化学科のErin E. Stache。
• 口癖は「How’s it going?」「Cool!」「Have you tried making it more beautiful?」^[10]。
• 研究では新しいサイエンス/反応の発見、メカニズムの理解を心がけている^[10]。
• 指導では学生がまず考えることを意識している。例えば、研究報告の時には、「今後の方向性や次に何をやるかを事前に考える」、「質問がある場合やHyster先生に意見を求める場合にも、まずは自分の意見や考えを言うこと」^[10]。
• 研究室は学生ポスドク皆が親切で、お互いに助け合う雰囲気^[10]。
• ラボのイベントはGroup tripがおよそ年に2回で、スキーやハイキング、Airbnbを借りて小旅行などする。年末はToddの家でHoliday partyが開催され、Home brewしたビールを飲む^[10]。
• 土日は基本的に休みだが、研究室メンバーのおよそ半分は実験する^[10]。

関連文献&注釈

1. (a) Emmanuel, M. A.; Greenberg, N. R.; Oblinsky, D. G.; Hyster, T. K. Accessing Non-Natural Reactivity by Irradiating Nicotinamide-Dependent Enzymes with Light. Nature 2016, 540, 414–417. DOI: 1038/nature20569 (b) Biegasiewicz, K. F.; Cooper, S. J.; Gao, X.; Oblinsky, D. G.; Kim, J. H.; Garfinkle, S. E.; Joyce, L. A.; Sandoval, B. A.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Photoexcitation of Flavoenzymes Enables a Stereoselective Radical Cyclization. Science 2019, 364, 1166–1169. DOI: 10.1126/science.aaw1143 (c) Gao, X.; Turek-Herman, J. R.; Choi, Y. J.; Cohen, R. D.; Hyster, T. K. Photoenzymatic Synthesis of α-Tertiary Amines by Engineered Flavin-Dependent “Ene”-Reductases. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19643–19647. DOI: 10.1021/jacs.1c09828(d) Nicholls, B. T.; Oblinsky, D. G.; Kurtoic, S. I.; Grosheva, D.; Ye, Y.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Engineering a Non-Natural Photoenzyme for Improved Photon Efficiency. Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202113842. DOI: 10.1002/anie.202113842 (e) Black, M. J.; Biegasiewicz, K. F.; Meichan, A. J.; Oblinsky, D. G.; Kudisch, B.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Asymmetric Redox-Neutral Radical Cyclization Catalysed by Flavin-Dependent ‘Ene’-Reductases. Nat. Chem. 2020, 12, 71–75. DOI: 10.1038/s41557-019-0370-2 (f) Clayman, P. D.; Hyster, T. K. Photoenzymatic Generation of Unstabilized Alkyl Radicals: An Asymmetric Reductive Cyclization. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15673–15677. DOI: 10.1021/jacs.0c07918
2. (a) Page, C. G.; Cooper, S. J.; DeHovitz, J. S.; Oblinsky, D. G.; Biegasiewicz, K. F.; Antropow, A. H.; Armbrust, K. W.; Ellis, J. M.; Hamann, L. G.; Horn, E. J.; Oberg, K. M.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Quaternary Charge-Transfer Complex Enables Photoenzymatic Intermolecular Hydroalkylation of Olefins. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 97–102. DOI: 10.1021/jacs.0c11462 (b) Ouyang, Y.; Turek-Herman, J.; Qiao, T.; Hyster, T. K. Asymmetric Carbohydroxylation of Alkenes Using Photoenzymatic Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17018–17022. DOI: 10.1021/jacs.3c06618 (c) Bender, S. G.; Hyster, T. K. Pyridylmethyl Radicals for Enantioselective Alkene Hydroalkylation Using “Ene”-Reductases. ACS Catal. 2023, 13, 14680–14684. DOI: 10.1021/acscatal.3c03771 (d) Liu, Y.; Bender, S. G.; Sorigue, D.; Diaz, D. J.; Ellington, A. D.; Mann, G.; Allmendinger, S.; Hyster, T. K. Asymmetric Synthesis of α-Chloroamides via Photoenzymatic Hydroalkylation of Olefins. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 7191–7197. DOI: 10.1021/jacs.4c00927 (e) Page, C. G.; Cao, J.; Oblinsky, D. G.; MacMillan, S. N.; Dahagam, S.; Lloyd, R. M.; Charnock, S. J.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Regioselective Radical Alkylation of Arenes Using Evolved Photoenzymes. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 11866–11874. DOI: 10.1021/jacs.3c03607
3. (a) Fu, H.; Cao, J.; Qiao, T.; Qi, Y.; Charnock, S. J.; Garfinkle, S.; Hyster, T. K. An Asymmetric sp³–sp³ Cross-Electrophile Coupling Using ‘Ene’-Reductases. Nature 2022, 610, 302–307. DOI: 1038/s41586-022-05167-1 (b) Fu, H.; Qiao, T.; Carceller, J. M.; MacMillan, S. N.; Hyster, T. K. Asymmetric C-Alkylation of Nitroalkanes via Enzymatic Photoredox Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 787–793. DOI: 10.1021/jacs.2c12197
4. Raps, F. C.; Rivas-Souchet, A.; Jones, C. M.; Hyster, T. K. Emergence of a Distinct Mechanism of C–N Bond Formation in Photoenzymes. Nature 2025,637, 362–368. DOI: 1038/s41586-024-08138-w
5. (a) Biegasiewicz, K. F.; Cooper, S. J.; Emmanuel, M. A.; Miller, D. C.; Hyster, T. K. Catalytic Promiscuity Enabled by Photoredox Catalysis in Nicotinamide-Dependent Oxidoreductases. Chem. 2018, 10, 770–775. DOI: 10.1038/s41557-018-0059-y (b) Ye, Y.; Cao, J.; Oblinsky, D. G.; Verma, D.; Prier, C. K.; Scholes, G. D.; Hyster, T. K. Using Enzymes to Tame Nitrogen-Centred Radicals for Enantioselective Hydroamination. Nat. Chem. 2023, 15, 206–212. DOI: 10.1038/s41557-022-01083-z (c) Sun, S.-Z.; Nicholls, B. T.; Bain, D.; Qiao, T.; Page, C. G.; Musser, A. J.; Hyster, T. K. Enantioselective Decarboxylative Alkylation Using Synergistic Photoenzymatic Catalysis. Nat. Catal. 2024, 7, 35–42. DOI: 10.1038/s41929-023-01065-5 (d) Sandoval, B. A.; Kurtoic, S. I.; Chung, M. M.; Biegasiewicz, K. F.; Hyster, T. K. Photoenzymatic Catalysis Enables Radical-Mediated Ketone Reduction in Ene-Reductases. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 8714–8718. DOI: 10.1002/anie.201902005 (e) Nakano, Y.; Black, M. J.; Meichan, A. J.; Sandoval, B. A.; Chung, M. M.; Biegasiewicz, K. F.; Zhu, T.; Hyster, T. K. Photoenzymatic Hydrogenation of Heteroaromatic Olefins Using ‘Ene’-Reductases with Photoredox Catalysts. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 10484–10488. DOI: 10.1002/anie.202003125 (f) Ouyang, Y.; Page, C. G.; Bilodeau, C.; Hyster, T. K. Synergistic Photoenzymatic Catalysis Enables Synthesis of α-Tertiary Amino Acids Using Threonine Aldolases. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13754–13759. DOI: 10.1021/jacs.4c04661
6. (a) Cesana, P. T.; Page, C. G.; Harris, D.; Emmanuel, M. A.; Hyster, T. K.; Schlau-Cohen, G. S. Photoenzymatic Catalysis in a New Light: Gluconobacter “Ene”-Reductase Conjugates Possessing High-Energy Reactivity with Tunable Low-Energy Excitation. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17516–17521. DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.2c06344 (b) Carceller, J. M.; Jayee, B.; Page, C. G.; Oblinsky, D. G.; Mondragón-Solórzano, G.; Chintala, N.; Cao, J.; Alassad, Z.; Zhang, Z.; White, N.; Diaz, D. J.; Ellington, A. D.; Scholes, G. D.; Dong, S. S.; Hyster, T. K. Engineering a Photoenzyme to Use Red Light. Chem 2025,11, 1–11. https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.09.017
7. (a) DeHovitz, J. S.; Loh, Y. Y.; Kautzky, J. A.; Nagao, K.; Meichan, A. J.; Yamauchi, M.; MacMillan, D. W. C.; Hyster, T. K. Static to Inducibly Dynamic Stereocontrol: The Convergent Use of Racemic β-Substituted Ketones. Science 2020, 369, 1113–1118. DOI: 1126/science.abc9909 (b) Cao, J.; Hyster, T. K. Pyridoxal-Catalyzed Racemization of α-Aminoketones Enables the Stereodivergent Synthesis of 1,2-Amino Alcohols Using Ketoreductases. ACS Catal.2020, 10, 6171–6175. DOI: 10.1021/acscatal.0c01502
8. Pirnot, M. T.; Rankic, D. A.; Martin, D. B. C.; MacMillan, D. W. C. Photoredox Activation for the Direct β-Arylation of Ketones and Aldehydes. Science2013, 339, 1593–1596. DOI: 1126/science.1232993
9. プリンストン大学化学科内のお知らせより。
10. 現在Hyster研に所属されている方から情報を提供していただきました。
11. この記事に含まれている画像の一部は、UCSF Chimeraを用いて作成しました。

関連リンク

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