難病「アミロイドーシス」に“光”を。 ――アミロイドの無毒化による治療効果を初めて実証――

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スポットライトリサーチ

難病「アミロイドーシス」に“光”を。 ――アミロイドの無毒化による治療効果を初めて実証――

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第 670回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院薬学系研究科有機合成化学教室 (金井求研究室) で特任助教としてご活躍されている、山根三奈 (やまね・みな) 先生にお願いしました！

金井研では、得意とする触媒化学とライフサイエンスの融合による触媒医療の発展に注力しており、これまでのケムステスポットライトリサーチでも紹介してきたように、アミロイドの分解を誘導する光触媒の開発において目覚ましい数々の成果を挙げられております。アミロイドといえばアルツハイマー病の原因タンパク質の一つとされるアミロイドβが有名で、抗体医薬の開発・販売もされています。しかし、アミロイドの毒性は脳内に限ったことではなく、他の臓器においても多大な問題を引き起こします。

今回、山根先生の研究グループでは、新たに開発した低分子光触媒によりアミロイドを無毒化する手法を開発し、トランスサイレチンアミロイドーシスという難病のモデル動物においてその治療効果を実証するという、世界初の偉業を成し遂げました。本研究内容は触媒医療の有用性と応用可能性を示す重要な成果で、高い評価を受け、J. Am. Chem. Soc. 誌に掲載されるとともに、東京大学ほかよりプレスリリースも行われました。

Catalytic Photooxygenation Demonstrates Therapeutic Efficacy in Transthyretin Amyloidosis

Mina Yamane, Hiroki Umeda, Moe Toyobe, Atsushi Iwai, Kuraudo Ishihara, Genki Kudo, Harunobu Mitsunuma, Yukiko Hori, Taisuke Tomita, Mineyuki Mizuguchi, Masamitsu Okada, Mitsuharu Ueda, Yukio Ando, Shigehiro A. Kawashima, Youhei Sohma, Hironori Kaji, Takatsugu Hirokawa, Kunitoshi Yamanaka*, Motomu Kanai*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 28860–28874, DOI: 10.1021/jacs.5c06205,

本研究を統括された、教授の金井求先生より、山根先生についてのコメントを頂戴しております！

この JACS を見ていただくとお分かりになると思うのですが、触媒の分子設計・合成から vitro、vivoアッセイ、in silico 解析と、きわめて広範かつ分厚い内容です。山根さんは、多分野の共同研究者をリードしながらこれをほぼ独力で仕上げました。こんな才能を、私は見たことありません。もしかしたら Harvard の Emily Balskus は近いかもしれませんが、山根さんは彼女より上のポテンシャルは十分にあると思います。さらに精進を積んで、将来、大きく羽ばたいて行くことが心底楽しみな若手です。

それでは、インタビューをお楽しみください！

Q1. 今回プレスリリースとなったのはどんな研究ですか？簡単にご説明ください。

世界的な高齢化を背景に、異常タンパク質の凝集・蓄積に起因する晩期発症型アミロイド疾患は近年、診断例が増加しており、その治療薬開発は喫緊の課題です。代表例として挙げられるトランスサイレチンアミロイドーシス (ATTRアミロイドーシス) は、トランスサイレチン (TTR) という、本来、甲状腺ホルモンやビタミンAの担体として機能するタンパク質が、なんらかの理由で (主に加齢や遺伝的要因によって) 変性し、アミロイドを形成することで発症する難治性疾患です (アントニオ猪木さんが罹患し、亡くなられたことでも知られています)。特に、80歳以上の高齢者の約4人に1人に影響を及ぼすとも言われているこの病気は、現状で臓器移植以外に根治療法がなく、多くの患者は体内に蓄積し続ける毒性のアミロイドを無毒化する術がないまま死に至るという悲惨な現状があります。この現状を一刻も早く改善すべく、本研究では世界唯一の本疾患モデル動物（線虫）個体内で TTR アミロイドを選択的に無毒化し、病態改善を初めて実現する光酸素化有機触媒を開発しました (Fig. 1)。^[1]

開発した触媒は、アミロイド特有のクロスβシート構造に結合し、生体透過性の高い橙色光によって活性化されることで、空気中の酸素からアミロイドに対して親水性の酸素原子を化学反応により選択的に導入 (＝光酸素化) することができる低分子です。金井研では、これまで多様な“光酸素化触媒”を開発してきましたが、^{[2], [3]}治療効果の概念実証獲得には至っていませんでした。本研究は既に体内に蓄積したアミロイドの毒性を除去することによって病態を改善できるという、アミロイド疾患の治療戦略における新たな可能性を示した初の実証例であり、臨床応用に向けた大きな一歩であると考えています。

Fig. 1

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

研究発表の場ではよく「なんで線虫なんかを使ったの？マウスとか (もっと高等な生物) でやれば良いのに」と言われてしまうことがあるのですが、ATTR アミロイドーシスの病態を再現できるモデル動物は世界的にも非常に限られており、今回扱った線虫は現在、本疾患を忠実に模倣できる唯一の実用的なモデル動物であるとされています。^[4]この線虫では、ヒト患者と同様に、TTR のアミロイド形成による毒性の影響が、運動機能の低下（末梢神経系の機能障害による動きの鈍さやしなやかさの喪失）という表現型として現れます。今回、新たに開発した触媒を餌として線虫に与え、光を照射すると、その運動機能が有意に回復する――つまり、治療効果が得られる――というのが本研究の核となる部分なのですが、これを実現するまでが本当に大変でした、、、でもその分、一番思い入れのある部分です (Fig. 2)。

Fig. 2

そもそも金井研では線虫を飼っていないため、in vivo 実験はすべて、熊大・山中邦俊先生の研究室で行う必要がありました。1 回の出張は約 2 週間 (延長戦となっても max 3週間) という限られた時間で結果を出さなければならず、慣れない土地でのホテル生活や、知らないことばかりの線虫の生態と向き合いながら、日々考えることが山ほどありました。生き物を扱うというのは、有機合成とはまた違った大変さがあり、線虫は特にセンシティブで、わずかな温度・湿度の変化で死んでしまったり (日本の夏は環境として最悪のようです)、プレートトランスファー (継代) の過程でついた小さな傷でもすごく弱ってしまったりと、実験本番とは関係のない部分でもたくさんの工夫が必要でした。さらに、触媒の種類によっては線虫が即死してしまい検討に進めないことも多く、投与する時間、濃度、回数、治療効果が最大化するタイミングなど、チューニングすべきパラメータは膨大で、山中先生と二人で朝から晩まで顕微鏡を覗き込み、気づけばそのままうっかり、顕微鏡の上で寝てしまうこともあったのが今となっては良い思い出です。そして初めて、弱っていた線虫が触媒反応によって元気になる様子を観察できたときは、本当に感動しました。「気のせいでは？」と思い、線虫の運動能の指標となる屈曲回数を何度も数え直しましたが、確かに動きが素早くなっており、アミロイドを発現しない健常線虫群と同程度にまで運動能が回復していることが確認できました。実験系がある程度確立してからは、金井研・現 D2 の梅田大輝君、現 D4 の豊邉萌さんにも最後までたくさん迷惑をかけながらご協力いただき、プロジェクトを完遂することができました。

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか？またそれをどのように乗り越えましたか？

この研究をより多くの人に理解してもらい、納得のいく形で発表すること、です。線虫実験もかなり苦労しましたが、全データを集め終えた (と思っていた) 後からが、本当の闘いの始まりでした。このプロジェクトは、論文化だけでも1年半以上かかっていて (D2 の 12 月頃には初稿を書き終えていたので、当時の私はPhDをとる前にはこのテーマを終えているつもりでした）、今回の JACS 掲載は 6 度の rejection (しかもその多くはdesk rejection) を経て、entry 7にしてようやく通すことができたものとなっています。本研究は創薬合成化学、生物学、医学の境界領域に位置しており、「面白い」と感じるポイントが人によって大きく異なるようです。そのため、限られた誌面と金井研で実施可能な実験の範囲内で、各分野の専門家を納得させるだけのデータを集めてまとめるのは非常に難しいものでした。

レフェリーからの要求は時に無茶ぶりのようにも感じましたが、いずれも内容的にはもっともで、例えば「アミロイドの無毒化メカニズムを解明せよ」というものがありました。そもそもアミロイドの毒性発現機構に定説がない中でそれを行えば、もう一報は出せるのではないかと思うほどの規模です。また、「患者由来サンプルでの実験をもっと行い、臨床応用の可能性を示せ」という意見もありました。結果として、原稿を書き直すこと数え切れず、リバイス対応も数知れず、、、という状態でした。それでも最後まで金井先生、山中先生をはじめ共著者の皆様が信じ続けてくださり「常にベストを尽くす (たとえそれがセカンドベストに見えても)」姿勢で粘り抜いた結果、長い道のりを経てアクセプトにたどり着くことができたと感じています。

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか？

実はB4までは慶應義塾大学の千田・佐藤研究室に所属しており、そこで間近に見た先生方や先輩方の圧倒的な姿に憧れ、「これこそ自分が求めていた世界だ。絶対に博士号を取得して、あんな風に第一線で活躍できる研究者になりたい！」と強く思うようになりました。一方で、全合成にとどまらず自分の視野をさらに広げたいという思い (今振り返るとかなり生意気でしたが…) と、「どうせ挑戦するなら一番を目指したい」という決意から、修士課程からは金井研究室の門を叩きました。入ってみると、覚悟をしていたつもりでも毎日が試練の連続。B4 の 1 年間で身につけた合成スキルはたかが知れていて、触媒合成も一筋縄ではいかず、さらにアミロイドや線虫については知識ゼロからのスタート。自分の認識の甘さを痛感しました。成果が全く出ない期間も長く続き、博士号取得が遠い夢のように感じたこともありましたが、幸運にも博士課程修了後はそのまま金井研に助教として残る機会をいただきました。

今はやっとスタートラインに立てたと感じています。これまで 130% 研究に打ち込むことができたのは、金井先生をはじめ、金井研スタッフの皆様の支えがあってこそだと感じています。今後はグループリーダーとして、自らも可能な限り手を動かしながら新しいフィールドに挑戦できる環境を整え、学生を牽引できる存在になりたいと考えています。また、新規有機反応（有機合成）と生体内触媒反応（ケミカルバイオロジー）の両方を経験した結果、「やっぱりもう少し合成をやりたいな、、、」という思いも強くなっています。まだ小さなグループですが、少しずつ自分の理想とするケミストリーを展開できるよう、より一層研究に励んでいきたいと思います。

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします！

最後までお読みいただき、ありがとうございました！

本研究は、5 年半にわたり、時に寄り道もしながら自由に挑戦する機会を与え、最後まで私を信じ続けてくださった金井求先生、そして早朝から深夜まで線虫実験にお付き合いくださり、ご指導いただいた熊本大学・山中邦俊先生のおかげで形になったものです。さらに、リバイス実験の最後の最後まで共に奮闘してくれた金井研学生の梅田大輝君、豊邉萌さん、またその過程を温かく見守り、お力添えいただいた金井研スタッフの三ツ沼治信先生、川島茂裕先生にも、心より感謝しています。また、共同研究者である東京大学・機能病態学教室の富田泰輔先生、堀由起子先生、熊本大学の植田光晴先生、筑波大学の広川貴次先生、京都大学の梶弘典先生、和歌山県立医科大学の相馬洋平先生、長崎国際大学の安東由喜雄先生、富山大学の水口峰之先生をはじめ、多くの研究者の皆様からの惜しみないご協力なくしては、この成果は成し得ませんでした。多くの方々とのご縁、そして多大なるご尽力に改めて深く感謝申し上げます。今回得られた知見が、将来の創薬研究や疾患治療の発展に少しでもつながれば幸いです。

最後になりましたが、多くの化学者に親しまれているこの場で、研究を発信する貴重な機会を与えてくださったケムステの皆様に、心より御礼申し上げます。

References

Yamane, M. et al. JACS 2025, asap. DOI: 10.1021/jacs.5c06205
Sohma, Y.; Sawazaki, T.; Kanai, M. Biomol. Chem. 2021, 19, 10017, DOI; 10.1039/D1OB01677F.
Furuta, M. et al. Adv.Sci. 2024, 11, 2401346, DOI; 10.1002/advs.202401346.
Tsuda, Y. et al. Sci, Rep. 2018, 8, 17884, 10.1038/s41598-018-36357-5,

研究者の略歴

名前：山根三奈 (やまね　みな)
所属：東京大学大学院薬学系研究科有機合成化学教室 (金井求研究室)
研究テーマ（broadly)：selective catalysis and methodology
略歴：
2020年 3月     慶應義塾大学　理工学部　応用化学科　卒業
(指導教員：千田憲孝　教授、佐藤隆章准教授)
2021年10月    東京大学　知能社会国際卓越大学院プログラム (IIW) 採用
2022年 3月     東京大学大学院　薬学系研究科薬科学専攻　修士課程　修了
(指導教員：金井求教授)
2023年 4月     日本学術振興会特別研究員 (DC2) 採用
2025年 1月     米マサチューセッツ工科大学 (MIT) 訪問研究員　
(指導教員： Alison E. Wendlandt)
2025年 3月     東京大学大学院　薬学系研究科薬科学専攻　博士後期課程　終了
(指導教員：金井求教授)
2025年 4月     東京大学大学院　薬学系研究科薬科学専攻　特任助教　着任　　　　　　　　　　　
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