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スポットライトリサーチ

無保護糖を原料とするシアル酸誘導体の触媒的合成

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第22回目となるスポットライトリサーチは、東京大学大学院薬学系研究科(金井研究室) 博士後期課程3年・魏 暁峰さんにお願いしました。

魏さんが取り組むのは、糖を保護せず、触媒の力でそのまま変換するという大変挑戦的な研究テーマです。糖の合成化学は保護脱保護が煩雑で、簡便供給法に乏しくなかなか進んでいきません。こういった新しいアプローチで糖鎖が自在に得られるようになれば、いずれ未知の糖化学・生命化学を拓く成果に繋がっていくかもしれません。

最近の研究成果がACS Central Science誌に論文としてまとまり、プレスリリースおよびジャーナル表紙選定に至ったため、今回紹介することとなりました。

“An Expeditious Synthesis of Sialic Acid Derivatives by Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of Unprotected Aldoses”

Wei, X.-F.; Shimizu, Y.; Kanai, M. ACS Cent. Sci. 2016, 2, 21.  DOI: 10.1021/acscentsci.5b00360

ACSCentSci2016_Wei_cover

筆者の同僚で恐縮では有りますが、アイデアを絶え間なく実験し続ける馬力ある学生で、今後が楽しみな研究者の一人であることは間違い有りません。

また中国人ながら、日本語も英語も大変堪能です。今回依頼して本文を書いて貰ったのですが、その実力は以下にご覧のとおりです。

それではご覧ください!

Q1. 今回の受賞対象となったのはどんな研究ですか?簡単にご説明ください。

シアル酸は抗インフルエンザ薬であるザナミビルの合成原料となるなど、医薬品候補化合物として有望な高次糖ですが、様々な誘導体を迅速に合成・供給することは困難でした。

本研究は、安価な銅触媒を用いた無保護糖のプロパルギル化反応を鍵として、簡便なシアル酸合成を実現しました。銅触媒に用いるリガンドのキラリティーによってジアステレオ選択性を高度に制御することができるため、酵素反応を用いた従来の方法では合成出来ない非天然型のシアル酸の合成にも成功しています。入手容易な様々な糖から多数のシアル酸誘導体を迅速に供給することのできる本技術は、新規医薬品の創出に貢献できると考えています。

sr_X_Wei_1

 

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

自然界に多数の種類が存在する糖は、生体内で様々な働きを担っているため、これを人工的に改変することによって医薬機能を備えた化合物の創出が可能です。しかし、糖には水酸基が多数存在するため、適切な保護基を用いて反応点を制御する方法がとられてきましたが、これでは合成工程数が増加してしまいます。そこで、保護基を使わずに糖の骨格を直接変換することで、生物活性物質を短工程で収束的に合成できれば、合成化学的にインパクトがある研究になると考えました。また、シアル酸の合成では酵素を用いた手法が有効ですが、銅触媒の力量を十分に発揮し、酵素法を超えるためには、触媒による立体選択性の自在制御が重要だと考え、この点に深く興味を持ちながら、研究を行いました。

 

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか?またそれをどのように乗り越えましたか?

活性種であるアレニル銅求核剤は塩基性を有しているため、水酸基によるプロトン化が進行してしまい、わずかしか存在していないアルデヒド型の糖へ求核付加することは困難でした。そこで、糖の開環促進剤を種々検討したところ、B(OMe)3の添加が反応促進に有効であることを見出しました。また、糖基質は複雑な立体環境を有するため、リガンドによるジアステレオ選択性の制御は難しい問題でした。ほとんどの市販リガンドでは選択性を制御できなかったため、自らリガンドのデザインおよび合成を行いました。新規リガンドによって、高い反応性を得ることはできましたが、立体選択性を制御することはできませんでした。最後まで希望をあきらめずに、新規リガンド開発と並行して高い反応性に関わるbite angleが大きいホスフィンリガンドに集中して再度詳細に検討したところ、適切なPh-SKP類不斉リガンドを見出し、2種類のジアステレオマーを作り分けることに成功しました。

 

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか?

本研究では保護基フリー合成の概念に従い、天然物(シアル酸類)の短工程合成に成功しました。今後保護基を使わずに、環境に優しく、効率高く、しかも酵素を超える糖類位置選択的反応や立体選択的反応の開発に引き続き挑戦します。

 

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

博士研究をご指導していただいた金井先生、清水先生に深く感謝しております。

研究コンセプトおよび実験計画が正しく、苦労を重ねても結果が中程度にとどまってしまう場合は多いですが、諦めずに努力し、最適のアイデアを生み出しながら研究を進めます。

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研究者の略歴

sr_X_Wei_2魏 暁峰 (Xiao-Feng Wei)

所属:東京大学大学院 薬学系研究科 有機合成化学教室(金井研究室) 博士後期課程 3年

研究テーマ:無保護糖類を基質としたジアステレオ選択的触媒的プロパギル化反応を鍵としたシアル酸類縁体の合成

 

cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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