ジアステレオ選択的Diels–Alder反応とジビニルシクロプロパン転位を鍵とした鮮やかなスピロビシクロ[3.2.2]ノナン骨格の構築により、難攻不落であった(–)-spiroaspertrione Aの全合成を達成した。

(–)-Spiroaspertrione Aの全合成

糸状菌メロテルペノイドはテルペノイドを部分骨格として有するハイブリッド型天然物群である。中でも(–)-spiroaspertrione A(1)を含むサブグループは、同一生合成経路上に存在し、それぞれ多様な生物活性を示す (図1A)^[1]。抗MRSA活性を示す1は2017年に単離されて以降、数例の合成研究が報告されているが、1の全合成は未だ達成されていない^[2]。

1の特徴的なスピロビシクロ[3.2.2]ノナン骨格(骨格A)は、C8位のスピロ不斉炭素とC2’位の四級不斉炭素が隣接し、立体的に非常に混み合うため骨格構築が難しい。2022年Maらは分子内酸化的カップリングによる骨格Aの構築に成功したが、ジアステレオ選択性が課題であった。また、Hawkinsらは分子内マイケル付加による構築を試みるも反応が進行せず、1の全合成に至らなかった(図1B)^[3,4]。一方、本論文著者Schneiderの博士論文研究では、エノン2とジエン3のDiels–Alder反応によるスピロ環の構築と中間体4の環拡大を鍵として1の合成に着手した(図1C)^[5]。しかし、Diels–Alder反応の低いジアステレオ選択性と、5のもつビシクロ[2.2.2]オクタジエン骨格(骨格B)の逆Diels–Alder反応による分解が全合成の障壁となっていた。

今回著者らは、既存の混合ルイス酸触媒^[6]を用いることで、ジアステレオ選択的なスピロ環の構築に成功した。さらに、骨格Aの構築にジビニルシクロプロパン転位(DVCPR)を用いることで、5の逆Diels–Alder反応による分解を回避し、1の不斉全合成を達成した (図1D)。

図1. A) (–)-Spiroaspertrione A (1) B) 先行研究C) Schneiderの博士論文研究 D) 本研究

“The Total Synthesis of (–)-Spiroaspertrione A: A Divinylcyclopropane Rearrangement Approach”

Huang, W.; Pan, L.; Zhao, H.; Schneider, F.; Gaich, T. Science 2025, 390, 261–265.

DOI: 10.1126/science.adz7593

論文著者の紹介

研究者：Tanja Gaich(研究室HP)

研究者の経歴：

2009                               Ph.D., University of Vienna, Austria (Prof. Johann Mulzer)

2009–2010                  Postdoc, The Scripps Research Institute, USA (Prof. Phil S. Baran)

2010–2015                  Independent Researcher, Leibniz University Hannover, Germany (Prof. Markus Kalesse)

2015–                             Professor, University of Konstanz, Germany

研究内容：テルペノイドや複雑骨格をもつ天然物の全合成、合成方法論の開発

研究者：Fabian Schneider

研究者の経歴：

2021                               Ph.D., University of Konstanz, Germany (Prof. Tanja Gaich)

2021–2025                  Postdoc, The Scripps Research Institute, USA (Prof. Phil S. Baran)

2025–                             Professor, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, China

研究内容：複雑天然物の全合成

論文の概要

まず、(+)-enoxolone(9)から六工程でジエノフィル2を合成した(図2)。続いて、混合ルイス酸触媒(AlBr₃/AlMe₃)存在下、2とジエン3のジアステレオ選択的なDiels–Alder反応、続くDDQ酸化によりC8位にスピロ炭素をもつエノン4を得た。3がendo面で接近する際、2のC9位のメチル基との立体反発が生じたため、re面から優先的に反応したと考えられる。

次に、4の官能基変換によりシクロプロパン7を合成した。7を180 °Cで加熱したところ、DVCPRによりスピロビシクロ[3.2.2]ノナン骨格を有する環化体8が得られた。一般的にDVCPRは不可逆であるが、8のC8位とC2’位の炭素周りの立体反発が大きく、7と8の自由エネルギー差は1.1 kcal mol⁻¹と小さい。また、活性化エネルギーが31.5 kcal mol⁻¹と高いため、高温下で両者は平衡にあることがわかった。

続いて、重メタノール中、8に対してDMDOを作用させることでジアステレオ選択的にエポキシド10を与えた。プロトン性極性溶媒を用いることでC9位のヘミアセタールと水素結合を形成し、DMDOの接近に影響を与えたと考えられる。その後、塩基としてリチウムフェニルテルリドを加えてアリルアルコール11へと導いた。最後に、11の酸化段階を調整して(–)-aspermerodione (12)を合成した後、DBUを用いた逆オキサマイケル付加、続くラクトン化によって1の全合成を達成した^[7]。

図2. (–)-Spiroaspertrione A (1)の全合成

以上、ジアステレオ選択的なDiels–Alder反応およびジビニルシクロプロパン転位を鍵として、複雑なスピロビシクロ[3.2.2]ノナン骨格を鮮やかに構築し、(–)-spiroaspertrione Aの全合成を成し遂げた。本化合物の合成を皮切りに、類縁体の合成および生物活性評価の進展に期待したい。

参考文献

1. Tao, H.; Abe, I. Harnessing Fe(II)/α-Ketoglutarate-Dependent Oxygenases for Structural Diversification of Fungal Meroterpenoids. Curr. Opi. Biotechnol. 2022, 77, 102763. DOI: 1016/j.copbio.2022.102763
2. He, Y.; Hu, Z.; Sun, W.; Li, Q.; Li, X.-N.; Zhu, H.; Huang, J.; Liu, J.; Wang, J.; Xue, Y.; Zhang, Y. Spiroaspertrione A, a Bridged Spirocyclic Meroterpenoid, as a Potent Potentiator of Oxacillin against Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus from Aspergillus TJ23. J. Org. Chem. 2017, 82, 3125–3131. DOI: 10.1021/acs.joc.7b00056
3. Shen, Z.-H.; Lu, S.-Y.; Zheng, J.-Y.; Zhang, X.-Z.; Peng, J.-B.; Ma, A.-J. Studies toward Synthesis of the Core Skeleton of Spiroaspertrione A. Front. Chem. 2022, 10, 1022533. DOI: 10.3389/fchem.2022.1022533
4. Badart, M. P.; Harrison, S. D. L.; Hawkins, B. C. Synthetic Strategies toward Spiroaspertrione A, Construction of the ABDE Ring System. J. Org. Chem. 2025, 90, 12480–12484. DOI: 10.1021/acs.joc.5c01734
5. Schneider, F. The Total Synthesis of Canataxpropellane, University of Konstanz, Konstanz, Germany, 2021. Ph.D. Thesis.
6. Jung, M. E.; Ho, D.; Chu, H. V. Synthesis of Highly Substituted Cyclohexenes via Mixed Lewis Acid-Catalyzed Diels−Alder Reactions of Highly Substituted Dienes and Dienophiles. Org. Lett. 2005, 7, 1649–1651. DOI: 10.1021/ol050361p
7. Bai, T.; Matsuda, Y.; Tao, H.; Mori, T.; Zhang, Y.; Abe, I. Structural Diversification of Andiconin-Derived Natural Products by α-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenases. Org. Lett. 2020, 22, 4311–4315. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01358