ティモシー・ニューハウス(Timothy R. Newhouse、19xx年xx月x日–)はアメリカの有機化学者である。イェール大学教授。

経歴

2005                                                   コルビー大学　学士号取得 (Dasan M. Thamattoor 教授)
2010                                                   スクリプス研究所　博士号取得 (Phil S. Baran 教授)
2010–2013               ハーバード大学　博士研究員 (E. J. Corey 教授)
2013–2018               イェール大学　助教授
2018–2023                                                イェール大学　准教授
2023                                                イェール大学　教授

受賞歴

2003 Merck/AAAS Undergraduate Research Scholar
2003 Bradford P. Mundy Organic Chemistry Award
2004 Wayne L. Smith Inorganic Chemistry Award
2005 The “Sarge” Award in Chemistry for departmental leadership
2005 Phi Beta Kappa Society member
2008 Scripps Best Talk Award, Graduate Retreat, Chemistry
2008 Bristol Myers Squibb Graduate Fellowship
2011 Reaxys PhD Prize Finalist
2012 Harvard Postdoctoral Award for Professional Development
2010-13 Bristol Myers Squibb Postdoctoral Fellowship
2014 Anderson Award
2015 Thieme Chemistry Journal Award
2015 Rosenkranz Award
2017 NSF CAREER
2017 Sloan Research Fellowship
2017 Academic Young Investigator, American Chemical Society
2018 Dylan Hixon ’88 Prize for Teaching Excellence
2018 Amgen Young Investigator Award
2019 Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award
2019 Arthur C. Cope Scholar Early Career Award, American Chemical Society
2019 PRF New Directions, American Chemical Society
2020 Genentech Research Innovation Award
2021 Boehringer Ingelheim Scientific Advancement Grant

研究概要

天然物の全合成

リモノイドアルカロイド類やインドールテルペノイド類をはじめとする天然物の全合成に取り組んでいる。2つのフラグメントをカップリングさせた後、中央部分を環構築する合成戦略を用いることが多い。例えば、リモノイドアルカロイドの一種である(+)-granatumine Aや(+)-xylogranatin FおよびG、(-)-xylogaranatopyridine Bの収束的な全合成を報告している^[1][2]。これらは2つのフラグメントを繋ぎ合わせた後、6π電子環状反応により中央のピリジン環を構築している。また、テルペノイド骨格にアルキルインドールを導入後、溝呂木–Heck反応による環化で(+)-shearilicineの、ルイス酸を用いたFriedel–Crafts型の環化反応でpaspaline Aの骨格構築に成功した^[3][4]。

・計算化学の活用

全合成研究の中で計算化学を積極的に活用し、効率的な合成経路の設計に役立てている。その一例として、paspaline Aとemindole PBの合成が挙げられる^[4]。生合成仮説に基づいて、同一のカルボカチオン中間体に対してインドールが求核攻撃すればpaspaline Aが、メチル基が1,2-転位すればemindole PBが得られると考えた。そこで遠隔位の構造が異なる3つの前駆体に対してDFT計算を行い、環化と1,2-メチル転位のエネルギー障壁の差を比較した。いずれも環化反応が有利であり、エネルギー障壁の差が最も大きい前駆体を合成経路に取り入れたところ、paspaline Aおよびemindole PBの全合成が達成できた。DFT計算の活用により、最適な合成中間体の模索を回避でき、効率的な全合成が実現した。また、6-endo環化を用いて架橋三環式化合物clovan-2,9-dioneの合成を試みた^[5]。この際、機械学習モデルを作成し、類似の環化反応の報告例をもとにして想定されうる環化前駆体の収率を予測した。最も予測収率の高い合成中間体を選択し、合成を試みたところ予測値とほぼ同等の収率で環化体を得ることができた。同様の手法を用いてrumphellclovane Aやcanangaterpene IIの全合成も達成した。

・生合成を模倣した合成

生合成を模倣した合成戦略も積極的に取り入れている。市販化合物から二工程でエポキシドを調製し、エポキシドの開環を起点とするポリエン環化によりテルペノイド骨格を一挙に構築した^[6]。この際、b-ケトエステルのO-アルキル化が問題となったが^[7]、塩化鉄(III)と塩酸を作用させたところO-アルキル化の抑制に成功し望みの環化体を得ることができた。その後ビシクロ[3.3.1]ノナン骨格形成と酸化段階の調節を経て13工程での(±)-berkeleyone Aの全合成を達成した。また、andirolide Nが8a-hydroxycarapinから得られるという生合成仮説を提唱し、それをもとに合成経路を設定して全合成を達成した^[8]。すなわち、8a-hydroxycarapinに硫酸を作用させ、ヒドロキシ基の脱離を伴うデカリン骨格の異性化、続くヘミケタール形成によりandirolide Nを得ることができた。

さらに、Maimoneとの共著でandrastinおよびterretoninメロテルペン類の全合成を報告した^[9]。これらの天然物は酵素触媒によるポリエン環化で生じたカルボカチオンにアルキル基が1,2-転位する生合成経路が提唱されていた。この生合成を模倣して酸性条件下でのカルボカチオン転位による骨格構築を検討したが、望みの転位反応が進行しなかった。転位反応が進行しないのはオレフィンよりも1,3-ジケトンのプロトン化が優先するためだと考え、コバルト触媒とフェニルシランを用いた中性条件、一電子機構による骨格転位を試みることにした^[10]。その結果、望み通り骨格転位が進行し、(±)-andrastin Dや(±)-terrenoid、(±)-terretonin Lの全合成を達成できた。

アリル金属触媒を用いた反応開発

a,b-不飽和カルボニル化合物などの電子的に偏ったアルケンは、位置選択的な官能基導入法が豊富に知られ、有機合成に多用される官能基である。そのため、カルボニル化合物のa,b-不飽和結合形成法が古くから精力的に開発されており、三枝伊藤酸化やセレノキシドのβ脱離がその代表例といえる^[11]。いずれも今日の全合成研究で頻用される有用な反応だが、高価な金属や毒性の高い金属を当量用いる点で課題を残す。この課題の解決策となりうる、アリルパラジウムまたはニッケル触媒を用いたエステル、ニトリルのa,b-脱水素化反応を報告した^[12a]。本反応は二価の亜鉛とリチウムアミドから亜鉛エノラートが生じ、アリル金属とトランスメタル化、その後b-水素脱離によりa,b-不飽和結合が形成される。最後にアリル金属ヒドリドがプロペンを脱離して触媒が再生する。また本反応条件がアミドやカルボン酸、ケトン、アジン、スルホンにも適用できることを見いだした^[12]。なお、本手法は自身の全合成研究の随所に組み込まれ、官能基導入の起点となっている。さらに本反応を利用した、環状ケトンのa,b-二官能基化やエノンのb位スタニル化やシリル化、アルキル化も報告している^[13][2]。

また、上述の酸化と同様の条件で環化反応が進行することを見いだした^[12g]。すなわち末端オレフィンを有するケトンに対し、アリルニッケル触媒およびZn(TMP)₂を作用させるとカルボニルa位がオレフィンに付加し、シクロアルケニル化体が得られることを報告した。アリルニッケル触媒を用いずに二価の亜鉛とリチウムアミドのみで反応させるとシクロメチル化体が得られる^[14a]。さらに、アリル求電子剤の代わりに別の求電子剤を用いるとオレフィンの1,2-官能基化が進行し、アリール化やアルケニル化、アシル化、ハロゲン化などができることも見いだした^[14]。

コメント&その他^[6]

• Baran研在籍時にはpsychotrimineやpsychotetramine、kapakahine BおよびFの全合成を達成している^[15]。

•  スクリプス研究所のDonna G. Blackmond教授のもとで反応機構解明の研究を経験している。
• Corey研でのポスドク時代は、チタン触媒とキラルリガンドを用いたスルフィドのエナンチオ選択的な酸化反応の開発をしていた^[16]。

関連文献

1. Schuppe, A. W.; Zhao, Y.; Liu, Y.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of (+)-Granatumine A and Related Bislactone Limonoid Alkaloids via a Pyran to Pyridine Interconversion. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9191–9196. DOI: 10.1021/jacs.9b04508
2. Schuppe, A. W.; Huang, D.; Chen, Y.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of (－)-Xylogranatopyridine B via a Palladium-Catalyzed Oxidative Stannylation of Enones. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2062–2066. DOI: 10.1021/jacs.7b13189
3. Kim, D. E.; Zhu, Y.; Harada, S.; Aguilar, I.; Cuomo, A. E.; Wang, M.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of (+)-Shearilicine. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4394–4399. DOI: 10.1021/jacs.2c13584
4. Kim, D. E.; Zweig, J. E.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of Paspaline A and Emindole PB Enabled by Computational Augmentation of a Transform-Guided Retrosynthetic Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1479–1483. DOI: 10.1021/jacs.8b13127
5. Zhang, P.; Eun, J.; Elkin, M.; Zhao, Y.; Cantrell, R. L.; Newhouse, T. R. A Neural Network Model Informs the Total Synthesis of Clovane Sesquiterpenoids. Nat. Synth. 2023, 2, 527–534. DOI: 10.1038/s44160-023-00271-0
6. Elkin, M.; Szewczyk, S. M.; Scruse, A. C.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of (±)-Berkeleyone A. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1790–1793. DOI: 10.1021/jacs.6b12914
7. Hoye, T. R.; Caruso, A. J.; Kurth, M. J. Internal Nucleophilic Termination in Mercuric Ion Initiated Diene Cyclizations. J. Org. Chem. 1981, 46, 3550–3552. DOI: 10.1021/jo00330a03
8. Schuppe, A. W.; Newhouse, T. R. Assembly of the Limonoid Architecture by a Divergent Approach: Total Synthesis of (±)-Andirolide N via (±)-8α-Hydroxycarapin. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 631–634. DOI: 10.1021/jacs.6b12268
9.  Xu, G.; Elkin, M.; Tantillo, D. J.; Newhouse, T. R.; Maimone, T. J. Traversing Biosynthetic Carbocation Landscapes in the Total Synthesis of Andrastin and Terretonin Meroterpenes. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12498–12502. DOI: 10.1002/anie.201705654
10. Shigehisa, H.; Aoki, T.; Yamaguchi, S.; Shimizu, N.; Hiroya, K. Hydroalkoxylation of Unactivated Olefins with Carbon Radicals and Carbocation Species as Key Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10306–10309. DOI: 10.1021/ja405219f
11. (a) Ito, Y.; Hirao, T.; Saegusa, T. Synthesis of .Alpha.,.Beta.-Unsaturated Carbonyl Compounds by Palladium(II)-Catalyzed Dehydrosilylation of Silyl Enol Ethers. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011–1013. DOI: 10.1021/jo00399a052 (b) Reich, H. J.; Reich, I. L.; Renga, J. M. Organoselenium Chemistry. .Alpha.-Phenylseleno Carbonyl Compounds as Precursors for .Alpha.,.Beta.-Unsaturated Ketones and Esters. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5813–5815. DOI: 10.1021/ja00798a090
12. (a) Chen, Y.; Romaire, J. P.; Newhouse, T. R. Palladium-Catalyzed α,β-Dehydrogenation of Esters and Nitriles. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5875–5878. DOI: 10.1021/jacs.5b02243 (b) Chen, Y.; Turlik, A.; Newhouse, T. R. Amide α,β-Dehydrogenation Using Allyl-Palladium Catalysis and a Hindered Monodentate Anilide. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1166–1169. DOI: 10.1021/jacs.5b12924 (c) Zhao, Y.; Chen, Y.; Newhouse, T. R. Allyl‐Palladium‐Catalyzed α,β‐Dehydrogenation of Carboxylic Acids via Enediolates. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 13122–13125. DOI: 10.1002/anie.201706893 (d) Huang, D.; Zhao, Y.; Newhouse, T. R. Synthesis of Cyclic Enones by Allyl-Palladium-Catalyzed α,β-Dehydrogenation. Org. Lett. 2018, 20, 684–687. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03818 (e) Zhang, P.; Huang, D.; Newhouse, T. R. Aryl-Nickel-Catalyzed Benzylic Dehydrogenation of Electron-Deficient Heteroarenes. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1757–1762. DOI: 10.1021/jacs.9b12706 (f) Newhouse, T.; Bodnar, A.; Szewczyk, S.; Sun, Y.; Chen, Y.; Huang, A. A Comparative Mechanistic Analysis of Palladium- and Nickel-Catalyzed α,β-Dehydrogenation of Carbonyls via Organozinc Intermediates, ChemRxiv. 2022. DOI: 10.26434/chemrxiv-2022-0t55g (g) Huang, D.; Szewczyk, S. M.; Zhang, P.; Newhouse, T. R. Allyl-Nickel Catalysis Enables Carbonyl Dehydrogenation and Oxidative Cycloalkenylation of Ketones. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5669–5674. DOI: 10.1021/jacs.9b02552
13. Chen, Y.; Huang, D.; Zhao, Y.; Newhouse, T. R. Allyl‐Palladium‐Catalyzed Ketone Dehydrogenation Enables Telescoping with Enone α,β‐Vicinal Difunctionalization. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8258–8262. DOI: 10.1002/anie.201704874
14. (a) Olivieri, D.; Huang, D.; Bodnar, A. K.; Yu, S.; Newhouse, T. R. Zinc-Mediated Anionic Cyclization of Unstabilized Ketone Enolates with Unactivated Alkenes. Tetrahedron 2020, 76, 131417. DOI: 10.1016/j.tet.2020.131417 (b) Huang, D.; Olivieri, D.; Sun, Y.; Zhang, P.; Newhouse, T. R. Nickel-Catalyzed Difunctionalization of Unactivated Alkenes Initiated by Unstabilized Enolates. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16249–16254. DOI: 10.1021/jacs.9b09245 (c) Zhang, P.; Newhouse, T. R. Palladium‐Catalyzed Carbonylative Difunctionalization of Unactivated Alkenes Initiated by Unstabilized Enolates. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202307455. DOI: 10.1002/anie.202307455
15. (a) Newhouse, T.; Baran, P. S. Total Synthesis of (±)-Psychotrimine. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10886–10887. DOI: 10.1021/ja8042307 (b) Newhouse, T.; Lewis, C. A.; Baran, P. S. Enantiospecific Total Syntheses of Kapakahines B and F. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6360–6361. DOI: 10.1021/ja901573x (c) Newhouse, T.; Lewis, C. A.; Eastman, K. J.; Baran, P. S. Scalable Total Syntheses of N-Linked Tryptamine Dimers by Direct Indole－Aniline Coupling: Psychotrimine and Kapakahines B and F. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7119–7137. DOI: 10.1021/ja1009458 (d) Foo, K.; Newhouse, T.; Mori, I.; Takayama, H.; Baran, P. S. Total Synthesis Guided Structure Elucidation of (+)‐Psychotetramine. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2716–2719. DOI: 10.1002/anie.201008048
16. Newhouse, T. R.; Li, X.; Blewett, M. M.; Whitehead, C. M. C.; Corey, E. J. A Tetradentate Ligand for the Enantioselective Ti(IV)-Promoted Oxidation of Sulfides to Sulfoxides: Origin of Enantioselectivity. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17354–17357. DOI: 10.1021/ja305991k 

関連リンク

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