熊谷 直哉 (くまがいなおや、1978年1月11日–)は日本の有機化学者である。慶應義塾大学教授

経歴

2000 東京大学薬学部卒業
2005 東京大学大学院薬学系研究科　博士課程修了 (柴﨑正勝 教授)
2005–2006 ハーバード大学生物化学科　博士研究員 (Stuart L. Schreiber 教授)
2006–2010 東京大学大学院薬学系研究科　助教 (柴﨑正勝 教授)
2010 (財)微生物化学研究会 微生物化学研究所　研究員
2010–2017 立教大学理学部　兼任講師
2011–2013 (財)微生物化学研究会 微生物化学研究所　主任研究員
2013–2021 (公財)微生物化学研究会 微生物化学研究所　主席研究員
2020 立教大学大学院理学研究科　兼任講師
2021– 慶應義塾大学薬学部　教授
2021– (公財)微生物化学研究会 微生物化学研究所　特任研究員

受賞歴

2007 有機合成化学協会研究企画賞
2010 日本薬学会奨励賞
2012 Banyu Chemist Award (BCA)
2013 Thieme Chemistry Journal Award
2013 文部科学大臣表彰若手科学者賞
2014 三井化学触媒科学奨励賞
2018 Merck Banyu Lectureship Award (MBLA)
2023 Mukaiyama Award

研究概要

“Game changing”を目指した、ユニークな新規ヘテロ環化合物の研究に従事している。独自に開発した新規ヘテロ環化合物の個々の特性に着目して触媒化学、および、材料科学、医薬品化学、超分子化学、錯体化学など幅広い分野へ研究展開している。

DATB (1,3-Dioxa-5-Aza-2,4,6-TriBorinane)⁽¹)

アミド結合は、天然物から合成繊維、医薬品まで多様な化合物の骨格形成に極めて重要な化学結合である。一般的に、アミド結合は入手容易なカルボン酸およびアミンを縮合剤で脱水縮合することで形成される(図1a)。しかし、この手法では縮合剤由来の廃棄物が化学量論量で生じる。そのため、副産物として水のみを排出するカルボン酸とアミンの触媒的な縮合反応は、1990年代から盛んに研究されている(図1b)⁽²⁾。このカルボン酸とアミンの縮合反応の新触媒として、熊谷らはDATB (1,3-Dioxa-5-Aza-2,4,6-TriBorinane)を開発した。

図1 (a) 一般的なアミド結合形成法 (b) 触媒的なアミド結合形成法

6員環B₃NO₂のヘテロ環であるDATBの合成法とアミド縮合における触媒活性は次の通りである(図2a)。市販の1から3工程で2が合成できる。合成した2は、加水分解条件におけるフェニルボロン酸の有無で、DATB1と二量化体DATB2への作り分けが可能である。合成したDATBはどちらも、アミド形成反応における触媒活性をもち、特にDATB2が高い活性を示す(図2b)。DATBはカルボン酸との複合体形成によりアミド形成を強力に触媒すると示唆されている(図2b右)。また、DATBはC&ENのMOLECULES OF THE YEAR (2017年)に選出された⁽³⁾。

図2 (a) DATBの合成 (b) DATBによる触媒的なアミド形成

また熊谷らは、DATBの市販化を目指した合成法の改良と骨格改変を行うなかで発見された、C4N4 fluorophoreの強蛍光性(φ_F = 0.56)に着目し、バイオイメージングやイオンセンサーへの応用も行なっている⁽⁴⁾。C4N4 fluorophoreは、窒素原子が一つでも欠落するとほとんど蛍光を示さない極めて特異なヘテロ環骨格である。このC4N4 fluorophoreは修飾が容易であることからタンパク質の蛍光ラベリングや残存微量Pdの蛍光検出など、応用範囲は広がりつつある。また、当初の目的であった市販化は達成され、現在Pym-DATBが市販されており⁽⁵⁾、DATBのより簡便な第二世代合成法も報告されている^(1g)。

図3 (a) C4N4蛍光物質と窒素原子欠落誘導体の蛍光特性 (b) より安価なDATB誘導体

環状キノリンオリゴマー

含窒素マクロサイクルはポルフィリンに代表されるように、内向きの窒素の非共有電子対により特異的な性質を有する機能性化合物である。これまでにインドールやピロール、ピリジンを構成要素とした様々なマクロサイクルが研究されてきた⁽⁶⁾。熊谷らは新たにキノリンを構成要素としたマクロサイクルの合成法を確立し、その物性および機能を明らかにした。

図4 含窒素ヘテロ芳香族化合物からなるマクロサイクル

熊谷らは、はじめにキノリン3分子からなる平面分子TriQuinoline (TQ)の合成法を確立し、物性を明らかにした⁽⁷⁾。当初、TQは3つのキノリンユニットをもつ3の分子内クロスカップリングによる合成が検討されたが、窒素の非共有電子対の反発や歪みの大きさからTQの合成は叶わなかった(図5a左)。そこで、熊谷らはイミン4から環化反応によって3つ目のキノリンを構築する“外壁補強法”を考案した(図5a右)。市販品5から6工程で、4·TFAを合成した後、4·TFAに対してノルマルブチルビニルエーテルを作用させると連続的なヘテロDiels–Alder反応と脱離、芳香族化が進行し、TQのトリフルオロ酢酸塩TQ·TFAが合成できた(図5b)。特筆すべきは、TQはプロトンスポンジ6よりも高いプロトン親和性を有することである(図5c)。また、この擬平面芳香族分子TQ·H⁺は正電荷を帯びているため、コロネンや[12]シクロパラフェニレンと超分子錯体を形成する(図5d)。さらに、TQはDNAに対するインターカレーション能をもち、トポイソメラーゼI阻害活性を有する。また、TQ類縁体であるoxa-TriQuinoline (o-TQ)も市販品7から1工程で合成している(図5e)⁽⁸⁾。o-TQはCu(I)とボウル型錯体を形成し、アミンのgem-ジフルオロアルケニル化反応を触媒できる。

図5 (a) TQの合成戦略 (b) TQの合成 (c) CD3OD中でのプロトン保持力の評価 (d) TQと芳香族化合物からなる超分子 (e) o-TQ

次に、熊谷らは平面分子であるTQモチーフを3次元へと展開すべく、キノリン4分子からなる3次元の鞍型分子TEQ (TEtraQuinoline)を合成した⁽⁹⁾。合成法はTQと同様に“外壁補強法”を用いた。まず、市販原料から4工程で8を合成する。2,4,6-トリトキシピリジン存在下8にTf₂Oを作用させた後、アリールアルキンと環化反応させることでTEQが得られる(図6a)。TEQはアリール置換基によりC₂対称であり、キラリティーを有する。キラルな(+)-TEQ1を240 °Cで加熱してもラセミ化は進行せず、この際の反転障壁は、DFT計算から53.8 kcal·mol^–1と見積もられている(図6b)。また、TEQは第1族K^＋からの第12族Cd²⁺までの様々な金属カチオンと錯形成が可能であり、特に亜鉛錯体は結合乖離定数が0.88 nMと強固であり強蛍光性を示すため、亜鉛プローブとしての利用が見込まれる。

図6 (a) TEQの合成 (b) ラセミ化耐性の評価

コメント&その他

•  柴﨑研究室に在籍中は新規炭素–炭素結合形成反応を開発していた
• CG作成の匠であり、HPや論文のカバーピクチャーなどはもはや芸術作品
• 発表スライドにもCGが盛り込まれていて、美しい分子が動いたり、光ったりまるで映画のよう
• MBLAの1ヶ月の受賞講演ツアーの際、飛行機で荷物をcheck-inするのがどうしても嫌なタチらしく、機内持ち込みサイズのスーツケース、コートなしで強行突破した強者である(有機合成化学協会誌2019 年 77 巻 6 号 p. 616–626より)
• 好きなひらがなは『ぬ』
• 海外にいくときは必ず柿の種をもっていく
• 研究室に入るまでお酒を飲んだことがなく、松永先生に飲まされ人生が変わった
• 熊谷先生自体とてもかっこいい
• お子さんを溺愛している

関連文献

1. (a) Noda, H.; Furutachi, M.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Unique Physicochemical and Catalytic Properties Dictated by the B₃NO₂ Ring System. Nat. Chem. 2016, 9, 571–577. DOI: 10.1038/nchem.2708 (b) Noda, H.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Direct N-Acylation of Sulfoximines with Carboxylic Acids Catalyzed by the B₃NO₂ Heterocycle. Chem. Commun. 2017, 53, 7447–7450. DOI: 10.1039/c7cc03386a (c) Liu, Z.; Takeuchi, T.; Pluta, R.; Arteaga, F. A.; Kumagai, N.; Shibasaki, M. Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of α‑Alkylamides. Org. Lett. 2017, 19, 710–713. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03890 (d) Noda, H.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Neighboring Protonation Unveils Lewis Acidity in the B₃NO₂ Heterocycle. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1546–1554. DOI: 10.1021/jacs.8b10336 (e) Opie, C. R.; Noda, H.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. All Non-Carbon B₃NO₂ Exotic Heterocycles: Synthesis, Dynamics, and Catalysis. Chem. A Eur. J. 2019, 25, 4648–4653. DOI: 10.1002/chem.201900715 (f) Opie, C. R.; Noda, H.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Less Is More: N(BOH)₂ Configuration Exhibits Higher Reactivity than the B₃NO₂ Heterocycle in Catalytic Dehydrative Amide Formation. Org. Lett. 2023, 25, 694–697. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c04382 (g) Tsutsumi, R.; Kashiwagi, N.; Kumagai, N. Expeditious Access to the B₃NO₂ Heterocycle Enabling Modular Derivatization. J. Org. Chem. 2023, 88, 6247–6251. DOI: 10.1021/acs.joc.3c00426 (h) Noda, H.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Design, Synthesis, and Application of Multiboron Heterocycle to Direct Amidation Catalyst J. Synth. Org. Chem. Jpn. 2020, 78, 971–978. DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.971
2. (a) Ishihara, K.; Ohara, S.; Yamamoto, H. 3,4,5-Trifluorobenzeneboronic Acid as an Extremely Active Amidation Catalyst. J. Org. Chem. 1996, 61, 4196–4197. DOI: 10.1021/jo9606564 (b) Ishihara, K.; Kondo, S.; Yamamoto, H. 3,5-Bis(perfluorodecyl)phenylboronic Acid as an Easily Recyclable Direct Amide Condensation Catalyst. Synlett 2001, 2001, 1371–1374. DOI: 10.1055/s-2001-16788 (c) Pattabiraman, V. R.; Bode, J. W. Rethinking Amide Bond Synthesis Nature 2011, 480, 471－479. DOI: 10.1038/nature10702 (d) de Figueiredo, R. M.; Suppo, J.-S.; Campagne, J.-M. Nonclassical Routes for Amide Bond Formation Chem. Rev. 2016, 116, 12029－12122. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00237
3. https://cen.acs.org/materials/electronic-materials/molecules-of-the-year-2017/95/i49
4. (a) Noda, H.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. A Fluorogenic C4N4 Probe for Azide-Based Labelling. Org. Biomol. Chem. 2018, 17, 1813–1816. DOI: 10.1039/c8ob02695e (b) Noda, H.; Asada, Y.; Maruyama, T.; Takizawa, N.; Noda, N. N.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. A C4N4 Diaminopyrimidine Fluorophore. Chem. A Eur. J. 2019, 25, 4243–4243. DOI: 10.1002/chem.201900865 (c) Kohei, M.; Takizawa, N.; Tsutsumi, R.; Xu, W.; Kumagai, N. Azo-Tagged C4N4 Fluorophores: Unusual Overcrowded Structures and Their Application to Fluorescent Imaging. Org. Biomol. Chem. 2023, 21, 2889–2893. DOI: 10.1039/d3ob00049d
5. https://www.sigmaaldrich.com/JP/ja/product/aldrich/901627
6. Xu, W.; Kumagai, N. A Brief Introduction to Highly Symmetric N-Heteroarene-Based Macrocycles. Tetrahedron 2023, 141, 133512. DOI: 10.1016/j.tet.2023.133512
7. Adachi, S.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. TriQuinoline. Nat. Commun. 2019, 10, 3820. DOI: 10.1038/s41467-019-11818-1
8. Kobayashi T.; Kumagai, N. Oxa-TriQuinoline: A New Entry to Aza-Oxa-Crown Architectures Angew. Chem., Int. Ed., 2023, 62, e202307896. DOI: 10.1002/anie.202307896
9. (a) Xu, W.; Nagata, Y.; Kumagai, N. TEtraQuinolines: A Missing Link in the Family of Porphyrinoid Macrocycles. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2609–2618. DOI: 10.1021/jacs.2c12582 (b) Nishiwaki, M.; Xu, W.; Kumagai, N. Chemoselective Catalytic Dehydrogenation of Benzylic Amines Driven by the TEtraQuinoline/FeCl₂ Complex. Asian J. Org. Chem. 2023, 12. DOI: 10.1002/ajoc.202300261

関連リンク

• 研究室HP
• スポットライトリサーチ: 三核ホウ素触媒の創製からクリーンなアミド合成を実現
• スポットライトリサーチ: TQ: TriQuinoline
• スポットライトリサーチ: TEtraQuinoline (TEQ)
• 慶應義塾大学薬学部薬学研究科インタビュー