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化学者のつぶやき

超塩基配位子が助けてくれる!銅触媒による四級炭素の構築

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銅触媒による三級アルキルハライドとアニリン類とのC–Cクロスカップリングが開発された。高い電子供与性をもつビス(シクロプロペンイミン)配位子の利用が本反応の鍵である。

銅触媒による四級炭素の構築

 遷移金属触媒を用いた三級アルキルハライドと炭素求核剤とのカップリング反応は四級炭素を構築できる強力な手法である。特に、金属触媒からアルキルハライドへの一電子移動(SET)機構で三級アルキルラジカル生成を伴う手法が汎用される[1]。一方で、銅触媒は安価で低毒性なため、クロスカップリングに幅広く用いられる[1][2]。しかし、銅の低い還元力により、三級アルキルハライドのSETへの適用は難しい。近年、1)可視光照射条件、もしくは2)N,N,N-やN,N,P-三座配位子など電子豊富な多座配位子で銅の還元力を高めることで、銅触媒による三級アルキルハライドのSETが可能となった(図1A)[3][4]。しかし、1)はC–N結合形成に限定される、2)は高温や長い反応時間を要する課題が残る。

本論文著者である延世大学のLee助教授らは、2)の課題解決に際し、高い電子供与性をもち、かつ立体障害の低い配位子としてシクロプロペンイミン類に着目した(図1B)[5]。シクロプロペニル基が芳香族性を示すシクロプロペニウムとなることで電子が非局在化し、イミノ窒素は負の電荷をもつ。そのため、一つの窒素原子上に2つの電子対をもち、金属に4電子供与する超塩基となりうる。この性質は、ビス(シクロプロペンイミン)の窒素原子が2つのパラジウムに配位した錯体が合成されたことによって明らかとなった[6]。しかし、シクロプロペンイミンを配位子とした触媒反応の例はない。著者らは、これらの配位子の窒素原子が1つの銅にのみ配位できれば、その強い電子供与性により銅の還元力を向上させることができると考えた。

今回著者らは銅/ビス(シクロプロペンイミン)触媒を用いることで、三級アルキルハライドとアニリン類とのC–Cクロスカップリングの開発に成功した(図1C)。本反応は室温で進行し、1–2時間で収率よくカップリング体を与える。

図1. A. 銅触媒による三級アルキルハライドのクロスカップリング B. シクロプロペンイミン類とそのパラジウム錯体 C. 本研究

 

Copper-Catalyzed C–C Cross-Couplings of Tertiary Alkyl Halides with Anilines Enabled by Cyclopropenimine-Based Ligands
Choi, S.; Choi, Y.; Kim, Y.; Lee, J.; Lee, S. Y.J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 24897–24905
DOI: 10.1021/jacs.3c09369

論文著者の紹介

研究者:Sarah Yunmi Lee (研究室HP)

研究者の経歴:

2009                                                   B.Sc., Korea Advanced Institute of Science and Technology, Korea (Prof. Sukbok Chang)
2014                                                   Ph.D., Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Gregory C. Fu)
2014(Oct.–Nov.) Postdoc, California Institute of Technology, USA (Prof. Gregory C. Fu)
2014–2017                NIH Postdoc, University of California, Berkeley, USA (Prof. John F. Hartwig)
2018.3–                         Assistant Professor, Yonsei University, Korea

研究内容: 新規キラル触媒および不斉反応の開発、反応機構解明

論文の概要

著者らはまず、ビス(シクロプロペンイミン)類の銅への配位様式を調査した(図2A)。ベンゼン中ビス(シクロプロペンイミン)配位子L1をCuOTf·PhHと反応させたところ、銅錯体Cu-L1を合成できた (この際、不均化によりCu(0)も生じた)。得られた錯体はX線構造解析により、L1は銅一原子に配位することがわかり、イミノ窒素上の電子対が銅の還元力を向上しうることが示唆された。

著者らは、シクロヘキシル基をもつビス(シクロプロペンイミン)配位子L2/銅触媒を用いて、リチウムt-ブトキシド存在下、三級アルキルブロミド1とアニリン2を反応させたところ、C–Cクロスカップリングが進行し3を与えることを見いだした。本反応には、ラクタムやラクトン、アミドなどのα-三級ハロカルボニル化合物が適用でき、中程度から良好な収率で対応する3を与えた(3aa3ca)。また、インドールやオルト置換アニリンではアミノ基のパラ位で、パラ置換アニリンではオルト位で位置選択的にC–C結合形成した(3ab3ad)。2-ニトロアニリンのような電子不足なアニリンでは、C–N結合形成が進行し4afを与えた(図2B)。

著者らは、ラジカル捕捉実験及びDFT計算などの反応機構解明実験から、以下の機構を提唱した(図2C)。まず、シクロプロペンイミン銅(I)錯体Aとアニリドからアニリド-銅(I)錯体Bが生じる。Bが三級アルキルハライド1とSETしてアニリド-銅(II)錯体Cと三級アルキルラジカルが生成する。その後、アルキルラジカルとCが反応し、再芳香族化を経てカップリング体3を生成する。

図2. (A) ビス(シクロプロペンイミン)-銅錯体の合成 (B)基質適用範囲 (C) 推定反応機構

以上、ビス(シクロプロペンイミン)類/銅触媒による三級アルキルハライドとアニリン類とのC–Cクロスカップリングが開発された。今後、シクロプロペンイミン配位子が他の遷移金属触媒反応へ展開されることを期待したい。

参考文献

  1. (a) Cheng, L.-J.; Mankad, N. P. C–C and C–X Coupling Reactions of Unactivated Alkyl Electrophiles using Copper Catalysis.  Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 8036–8064, DOI: 10.1039/D0CS00316F (b) Kaga, A.; Chiba, S. Engaging Radicals in Transition Metal-Catalyzed Cross-Coupling with Alkyl Electrophiles: Recent Advances. ACS Catal. 2017, 7, 4697, DOI: 10.1021/acscatal.7b01405 (c) Choi, J.; Fu, G. C. Transition Metal-Catalyzed Alkyl-Alkyl Bond Formation: Another Dimension in Cross-Coupling Chemistry. Science 2017, 356, eaaf7230, DOI: 10.1126/science.aaf7230
  2. (a) Górski, B.; Barthelemy, A.-L.; Douglas, J. J.; Juliá, F.; Leonori, D. Copper-Catalysed Amination of Alkyl Iodides Enabled by Halogen-Atom Transfer. Catal. 2021, 4, 623–630, DOI: 10.1038/s41929-021-00652-8 (b) Hossain, A.; Bhattacharyya, A.; Reiser, O. Copper’s Rapid Ascent in Visible-Light Photoredox Catalysis. Science 2019, 364, 450, DOI: 10.1126/science.aav9713 (c) Le, C.; Chen, T. Q.; Liang, T.; Zhang, P.; MacMillan, D. W. C. A Radical Approach to the Copper Oxidative Addition Problem: Trifluoromethylation of Bromoarenes. Science 2018, 360, 1010–1014, DOI: 10.1126/science.aat4133
  3. (a) Cho, H.; Suematsu, H.; Oyala, P. H.; Peters, J. C.; Fu, G. C. Photoinduced, Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylations of Anilines by Racemic Tertiary Electrophiles: Synthesis and Mechanism. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4550–4558, DOI: 10.1021/jacs.1c12749 (b) Dow, N. W.; Cabré, A.; MacMillan, D. W. C. A General N-Alkylation Platform via Copper Metallaphotoredox and Silyl Radical Activation of Alkyl Halides. Chem 2021, 7, 1827–1842, DOI: 10.1016/j.chempr.2021.05.005 (c) Kainz, Q. M.; Matier, C. D.; Bartoszewicz, A.; Zultanski, S. L.; Peters, J. C.; Fu, G. C. Asymmetric Copper-Catalyzed C–N Cross-Couplings Induced by Visible Light. Science 2016, 351, 681–684, DOI: 10.1126/science.aad8313
  4. (a) Wang, F.-L.; Yang, C.-J.; Liu, J.-R.; Yang, N.-Y.; Dong, X.-Y.; Jiang, R.-Q.; Chang, X.-Y.; Li, Z.-L.; Xu, G.-X.; Yuan, D.-L.; Zhang, Y.-S.; Gu, Q.-S.; Hong, X.; Liu, X.-Y. Mechanism-Based Ligand Design for Copper-Catalysed Enantioconvergent C(sp3)–C(sp) Cross-Ccoupling of Tertiary Electrophiles with Alkynes. Chem. 2022, 14, 949–957, DOI: 10.1038/s41557-022-00954-9 (b) Nishikata, T.; Noda, Y.; Fujimoto, R.; Sakashita, T. An Efficient Generation of a Functionalized Tertiary-Alkyl Radical for Copper-Catalyzed Tertiary-Alkylative Mizoroki-Heck type Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16372–16375, DOI: 10.1021/ja409661n (c) Kurose, A.; Ishida, Y.; Hirata, G.; Nishikata, T. Direct α-Tertiary Alkylations of Ketones in a Combined Copper–Organocatalyst System. Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 10620–10625, DOI: 10.1002/anie.202016051 (d) Chen, J.-J.; Zhang, J.-Y.; Fang, J.-H.; Du, X.-Y.; Xia, H.-D.; Cheng, B.; Li, N.; Yu, Z.-L.; Bian, J.-Q.; Wang, F.-L.; Zheng, J.-J.; Liu, W.-L.; Gu, Q.-S.; Li, Z.-L.; Liu, X.-Y. Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical C(sp3)–N Cross-Coupling of Activated Racemic Alkyl Halides with (Hetero)aromatic Amines under Ambient Conditions. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 14686–14696, DOI: 10.1021/jacs.3c02387
  5. (a) Wilson, R. M.; Lambert, T. H. Cyclopropenium Ions in Catalysis. Acc. Chem. Res. 2022, 55, 3057–3069, DOI: 10.1021/acs.accounts.2c00546 (b) Bandar, J. S.; Lambert, T. H. Aminocyclopropenium Ions: Synthesis, Properties, and Applications. Synthesis 2013, 45, 2485–2498, DOI: 10.1055/s-0033-1338516
  6. (a) Jess, K.; Baabe, D.; Freytag, M.; Jones, P. G.; Tamm, M. Transition-Metal Complexes with Ferrocene-Bridged Bis(imidazolin-2-imine) and Bis(diaminocyclopropenimine) Ligands. J. Inorg. Chem. 2017, 412–423, DOI: 10.1002/ejic.201600841 (b) Bruns, H.; Patil, M.; Carreras, J.; Vázquez, A.; Thiel, W.; Goddard, R.; Alcarazo, M. Synthesis and Coordination Properties of Nitrogen(I)-Based Ligands. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 3680–3683, DOI: 10.1002/anie.200906168

山口 研究室

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