1,2-還元と1,4-還元

　α,β-不飽和カルボニル化合物を還元する場合を考えてみよう。以下に示す、3種類の生成物が得られる可能性がある (図1)。

① カルボニル炭素がヒドリドの攻撃を受けて生成する、アリルアルコールＡ (1,2-還元)
②電子不足の二重結合がヒドリドの攻撃を受けて得られる、飽和カルボニル化合物B (1,4-還元)
③ 1.4-還元を受けた後、飽和カルボニル化合物Bがさらに還元を受けて得られる飽和アルコールC

図1：1,2-還元と1,4-還元 (M=金属)

　この選択性の制御は、有機合成における重要な研究課題のひとつである。今回はこの1,2-還元/1,4-還元にスポットを当てて話してみよう。

▼ 1,2-還元

α,β-不飽和カルボニル化合物を、選択的に1,2-還元したい。どうすればよいだろうか？
　単純な還元剤でそれを達成することは難しい。たとえば、シクロペンテノンを水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)で還元した場合、1,4-還元→カルボニルの還元(パターンC)がおきてしまう。結果、ほぼ定量的にシクロペンタノールが得られる(図2)。水素化リチウムアルミニウム(LAH)も、ほぼ同様の反応を起こす。

図2：シクロペンテノンの還元

　以下、これまでに開発されている代表的な方法をあげてみよう。

(a) Luche還元

図3：シクロペンテノンの選択的1,2-還元 (Luche還元)

　NaBH₄の選択性を制御すべく、さまざまな添加剤の検討がなされている。 Li⁺、Cu⁺などの金属塩を添加した場合には、選択性に改善は見られない。一方で、Ni²⁺、Co²⁺の金属塩を添加すると、1,4-還元体であるシクロペンタノンが得られる。

　しかし、3価のランタノイド化合物、特にCeCl₃・7H₂Oを添加すれば、選択的な1,2-還元を起こせる。この反応は発見者の名前を取って、Luche還元と呼ばれている(図3)。　基質一般性も高く、反応時間も3～5分と短い。酸素や水分を気にすることなく、簡単に行えることが特長である。

　ランタノイド金属塩は、NaBH₄のヒドリドとアルコキシ基の交換を促すといわれている(図4)。これによりハードな還元剤が系中生成し、HSAB則により、1,2-付加が優先して起きるようになると考えられている。

図4：Luche還元の反応機構
　

(b) NaBH₄-CaCl₂を用いる1,2-還元反応^[1]

図5：塩化カルシウム添加条件における1,2-還元

　上記(a)で用いるランタノイド化合物よりも扱いが簡便で、安価なCaCl₂を用いる1,2-還元が報告されている。論文中の基質においては、収率、選択性ともに高収率で1,2-還元体が得られている。MeOH溶媒中、基質にCaCl₂を加えて30分攪拌し、その後0℃で1時間反応させれば良い。

(c) Wilkinson錯体-Ph₂SiH₂を用いる1,2-還元反応

図6：Wilkinson触媒を用いるβ-ヨノンの1,2-還元

　シラン化合物-Wilkinson触媒の組み合わせは、いろいろな還元に有効である。図6のようにβ-ヨノンを還元する場合、Ph₂SiH₂を用いると、1,2-還元が進行する。一方で、EtMe₂SiHを用いると1,4-還元が選択的に進行する。基質は限定されるものの、条件を使い分けることができる。

(d) DIBALを用いる1,2-還元反応

図7：DIBALを用いる1,2-還元

　ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)を用いると、1,2-還元が進行する事実はよく知られている。アルミニウムがルイス酸性を持つため、カルボニルと配位した状態からヒドリド移動が起こると考えられている。(図7)

▼ 1,4-還元

(a) Fe(CO)₅-OH^- を用いる1,4-還元反応^[2]

図8：鉄ペンタカルボニルを用いる1,4-還元の反応機構

　鉄ペンタカルボニルをKOHで処理すると、鉄ヒドリドが生成する。これはα,β-不飽和アルデヒド、ケトン、エステル、ラクトン、ニトリルを選択的に1,4-還元する。
　反応は、二重結合へH-Feが不可逆付加することで始まり、続いてプロトン分解が起こる。この還元では、両方の水素は水由来である。関連する複核錯体NaHFe₂(CO)₈も類似の科学的挙動を示すが、異なる反応機構で進む。^[3] しかしながらこれらの系は、β位に置換基を持つなどで、反応点周りに立体障害がある基質には適用できない。

(b) Bu₃SnH-Pd(0) を用いる1,4-還元反応^[4]

図9：Pd(0)-トリブチルスズ系を用いる1,4-還元の推定反応機構

　パラジウム(0)触媒とトリブチルスズの組み合わせは、1,4-還元を起こすことが報告されている。反応機構の詳細は不明であるが、パラジウムヒドリドを経る図8のような反応機構が、その可能性として考えられている。

(c) Na₂S₂O₄を用いる1,4-還元反応^[5]

図10: Na₂S₂O₄を用いる1,4-還元反応

　二種の化合物を混合しNa₂S₂O₄での還元を図9の条件で行うと、1,4-還元体が選択的に得られることが報告されている。

(d) Sm(0)を用いる1,4-還元反応^[6]

図11： Sm(0)を用いる1,4-還元反応

　金属サマリウム(2.2eq)・ヨウ素(1eq)からメタノール中調製される還元剤を、α,β-不飽和カルボニル、アミド、ニトリルと反応させると、1,4-還元体が得られることが報告されている。

(e) Co(acac)₂-DIBALを用いる1,4-還元反応^[7]

図12：Co(acac)₂-DIBALを用いる1,4-還元反応

　先述したように、DIBALのみを用いると、1,2-還元が進行する。しかし、Co(acac)₂を共存させると1,4-還元が高収率、選択的に進行するようになる。系中で生成するコバルトヒドリド種が活性種として考えられている。

(f) CuH-silaneを用いる1,4-還元反応^[8]

図13：CuH-silaneを用いる1,4-還元反応

　銅ヒドリドトリフェニルホスフィンヘキサマー(Stryker試薬)を触媒として用い、ポリメチルヒドロシロキサン(PMHS)を加えることによって1,4-還元が進行する。フッ素源でシリルを落とせばケトンに変換できるが、トラップされたシリルエノールエーテルをワンポットで連続的な反応に伏すことも期待できる。
　その他、CuF(PPh₃)₃・2EtOH)-PhMe₂SiH系でも1,4-還元が高収率、高選択的に進行する。^[9]

▼ まとめ

図14: 1,2/1.4-還元のまとめ

　以上、簡単に新旧の1,2還元と1,4還元についてまとめてみた。どれが一番いい方法なのか？については、一概に言うことができない。基質、反応条件、コスト等々によって選択は変わってくるからだ。研究室レベルで使いやすい反応は？となると、入手容易なもので簡便に実行できるものが良いと言える。1,2-還元ではLuche還元とDIBAL、1,4-還元ではCo(acac)₂-DIBAL系かもしくはCu-シラン系を使うのが良いように思える。

　もちろんこれ以外にも多数報告がある。興味のあるかたはぜひ調べてみて欲しい。あなたならどの反応を選びますか？

　化学って面白いよね!!

(2001.7.2　by ブレビコミン)
(2008.6.20 加筆修正 by cosine)

▼参考、関連文献

・「大学院講義有機化学〈2)」野依良治ら編、東京化学同人
・「ヘゲダス遷移金属による有機合成」 L.S.Hegedus著　東京化学同人

[1] Oshima, K. et al. Chem Lett. 1991, 1847. doi:10.1246/cl.1991.1847
[2] Noyori, R. et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 1542.
[3] Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4907.
[4] Kenan, E. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 477. doi:10.1016/S0040-4039(00)86866-5
[5] Dhillon, R. S. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1107. doi:10.1016/0040-4039(94)02406-2
[6] Yanada, R. et al. Synlett 1995, 443. DOI: 10.1055/s-1995-5000
[7] Yamada, T. et al. Synlett 1999, 96. DOI: 10.1055/s-1999-2557
[8] Lipshutz, B. H. et al. Tetrahedron 2000, 56, 2779. doi:10.1016/S0040-4020(00)00132-0
[9] Mori, A. et al. Tetrahedron 1999, 55, 4573. doi:10.1016/S0040-4020(99)00141-6

・有機合成のナビゲーター

　速くキレイに大量に作ってこそその真価が問われる合成化学において重要なのが、合成の道具である「反応」。よく使うスタンダードな反応をまとめたガイドブック。実際の合成の論文でもよく使われる反応ばかりを集める

・有機合成化学

　有機合成の基礎を理解するために，まず炭素という元素の特徴と代表的な官能基について解説します．とくに有機化合物を特徴づける官能基の変換についてくわしく説明しました．そのうえで，生体関連化合物や天然物有機化合物，生活と関わりの深い医薬・農薬を含め，さまざまな化合物の合成方法を具体的に紹介します

【用語ミニ解説】

■水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)

King of 還元剤ともいえる、汎用還元剤。元々は戦時中、安全な水素源として開発された。

最近は燃料電池の水素源として注目されている。

水素化ホウ素ナトリウムを使う超小型燃料電池を開発 (ケムステニュース)

■Wilkinson錯体

　RhCl[PPh₃]₃の化学構造式を持つ金属錯体。
　　　　
　アルケンをアルカンにする反応として「水素添加反応」がある。これは触媒なしではうまく進まない。
　その触媒は大まかに2種類に分類される。RaneyNi ,Pd/C ,PtO₂などの反応溶媒に不要な「不均一系触媒」と、Willkinson触媒に代表される溶媒に可溶な「均一系触媒」がある。
　均一系触媒は再現性や選択性に優れており、反応機構の研究にも便利である。
　一方、不均一系触媒は反応後の後処理が容易なため、工業的に有利である。

Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers, 6)

■ジイソブチルアルミニウムヒドリド(HAlⁱBu₂)

通称DIBAL。1,2-還元を優先しておこす為の汎用還元剤。低温かつ無水条件が必要なので、Luche還元よりは手間がかかる。エステルをアルデヒドに、アセタールをエーテルに還元する目的にも用いられる。