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化学者のつぶやき

一致団結ケトンでアレン合成!1,3-エンインのヒドロアルキル化

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ケトンと1,3-エンインのヒドロアルキル化反応が開発された。独自の配位子とパラジウム/ホウ素/アミン協働触媒系を用いることで、室温で多様なアレンが合成可能である。

1,3-エンインとケトンとのヒドロアルキル化反応によるアレンの合成

アレンは、多くの天然物や生物活性物質に含まれるだけでなく合成中間体としても有用なため、効率的な合成法が模索されている[1]。パラジウム触媒による炭素求核剤と1,3-エンインとのヒドロアルキル化は、原子効率に優れるアレン合成法として知られる(図1A)[2]。しかし、求核剤がマロン酸エステル類など複数の電子求引基をもつ活性メチレンに限られる点が課題である。このような求核剤の制限はアレン合成法に限ったものではなく、アルケンやジエンなどに対するヒドロアルキル化でも合成上有用なモノケトンを求核剤とする反応は少数である(図1B)[3]。これまでにロジウムやニッケル、パラジウム触媒を用いる手法が知られるが、反応性に乏しいケトンを求核剤とするため、ヒドロアルキル化反応には高温条件を要する。

論文著者であるLiu教授らは以前、独自のリン配位子(Senphos)を開発し、Pd–Senphos触媒が1,3-エンインを温和な条件でヒドロ官能基化できることを見いだした[4]。本触媒は1,3-エンインと求電子剤の外圏的な酸化的付加を促進するユニークな触媒である[4b]。最近ではパラジウム–Senphos/銅/ボラン/アミン協働触媒系による、アルキンと1,3-エンインのヒドロアルキニル化を報告した(図1C)[5]。今回著者らは、Pd–Senphos触媒に、ボラン/アミン触媒を協働させることでケトンを活性化できれば、穏和な条件でケトンと1,3-エンインのヒドロアルキル化が進行すると考えた。実際、協働触媒系を用いることで反応が室温で進行し、幅広い基質に適用可能なアレン合成法を確立した(図1D)。

図1. (A) 1,3-エンインのヒドロアルキル化によるアレンの合成 (B) ケトンによるアルケンのヒドロアルキル化 (C) 協働触媒系を用いた1,3-エンインのヒドロアルキニル化 (D) 今回の反応

 

“Synthesis of Allenes by Hydroalkylation of 1,3-Enynes with Ketones Enabled by Cooperative Catalysis”
Eaton, M.; Dai, Y.; Wang, Z.; Li, B.; Lamine, W.; Miqueu, K.; Liu, S.-Y. J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 21638–21645. DOI: 10.1021/jacs.3c08151

論文著者の紹介

研究者:Shih-Yuan Liu (研究室HP, ケムステ)

研究者の経歴:–1997                            B.S., Vienna University of Technology, Austria
1998–2003                  Ph.D., Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Gregory C. Fu)
2003–2006                  Postdoc, Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Daniel G. Nocera)
2006–2012                  Assistant Professor, University of Oregon, USA
2012–2013                  Associate Professor, University of Oregon, USA
2013–                             Full Professor, Boston College, USA

研究内容:含ホウ素窒素ヘテロ環の合成およびそれらを用いた反応開発

研究者:Karinne Miqueu

研究者の経歴:
1996                               M.S., University of Pau and the Adour Region, France
1999–2000                  A.T.E.R., University of Pau and the Adour Region, France
2000                               Ph.D., University of Pau and the Adour Region, France
2000–2001                  Postdoc., University of Southampton, UK (Prof. John M. Dyke)
2001–2002                  Postdoc., Paul Sabatier University of Toulouse, France (Prof. Guy Bertrand)
2002–2014                  CNRS Assistant Researcher at IPREM, University of Pau and the Adour Region, France
2014–                             Director of Research at CNRS, University of Pau and the Adour Region, France

研究内容:典型元素や遷移金属触媒を用いる反応の機構解明研究

論文の概要

検討の結果、著者らはトルエン中(COD)Pd(CH2TMS)2とSenphos、B(C6F5)3、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)触媒存在下、ケトン1と1,3-エンイン2を室温で反応させると良好な収率でアレン3が得られることを見いだした(図2A)。本反応では、アリール、アルキルケトンのいずれも適用でき、対応するアレン(3a3c)が得られる。さらに、C4位にアリール基を有する1,3-エンインに加え、C2, 4位にアルキル基をもつ1,3-エンインを用いても、高収率で対応するアレン(3d3f)を与える。

推定反応機構を示す(図2B)。まず、系中で生じた0価のパラジウム錯体Iに1,3-エンイン2が配位し、錯体IIが生じる。一方、B(C6F5)3の配位によって活性化されたケトンは、PMPによって脱プロトン化されホウ素エノラートとなる。この際生じたアンモニウムH–PMP+が錯体IIと反応し(外圏的プロトン化)、錯体IIIを与える。最後に、ホウ素エノラートがIIIに求核置換することで、アレン3aが得られる。この触媒サイクルは、速度論的同位体効果や、速度論、NMR観測などの機構解明実験とDFT計算によって支持されている。錯体IIはB(C6F5)3とも外圏的な酸化的付加をして、静止状態の錯体RSを生じる。RSは錯体IIとの平衡状態にあり、IIが活性種であると述べられている。また、本反応の律速段階は錯体IIの外圏的プロトン化であることも確認された (詳細は論文参照)。

図2. (A) 最適条件と基質適用範囲 (B) 推定反応機構

以上、Senphosおよびパラジウム/ホウ素/アミン協働触媒系を用い、ケトンを求核剤とする1,3-エンインの分子間ヒドロアルキル化反応が開発された。得られたアレンは有用な合成中間体として、数々の合成に応用されるだろう。

参考文献

  1. (a) Ma, S. Some Typical Advances in the Synthetic Applications of Allenes. Chem. Rev. 2005, 105, 2829–2872. DOI: 10.1021/cr020024j (b) Allen, A. D.; Tidwell, T. T. Ketenes and Other Cumulenes as Reactive Intermediates. Chem. Rev. 2013, 113, 7287–7342. DOI: 10.1021/cr3005263 (C) Yu, S.; Ma, S. Allenes in Catalytic Asymmetric Synthesis and Natural Product Syntheses. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 3074–3112. DOI: 10.1002/anie.201101460
  2. Tsukamoto, H.; Konno, T.; Ito, K.; Doi, T. Palladium(0)–Lithium Iodide Cocatalyzed Asymmetric Hydroalkylation of Conjugated Enynes with Pronucleophiles Leading to 1,3-Disubstituted Allenes. Lett. 2019, 21, 6811–6814. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02439
  3. (a) Mo, F.; Dong, G. Regioselective Ketone α-Alkylation with Simple Olefins via Dual Activation. Science 2014, 345, 68–72. DOI: 1126/science.1254465 (b) Cheng, L.; Li, M.-M.; Xiao, L.-J.; Xie, J.-H.; Zhou, Q.-L. Nickel(0)-Catalyzed Hydroalkylation of 1,3-Dienes with Simple Ketones. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 11627–11630. DOI: 10.1021/jacs.8b09346 (c) Yang, C.; Zhang, K.; Wu, Z.; Yao, H.; Lin, A. Cooperative Palladium/Proline-Catalyzed Direct a-Allylic Alkylation of Ketones with Alkynes. Org. Lett. 2016, 18, 5332–5335. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b02649
  4. (a) Xu, S.; Zhang, Y.; Li, B.; Liu, S.-Y. Site-Selective and Stereoselective Trans-Hydroboration of 1,3-Enynes Catalyzed by 1,4-Azaborine-Based Phosphine–Pd Complex. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14566–14569. DOI: 10.1021/jacs.6b09759 (b) Yang, Y.; Jiang, J.; Yu, H.; Shi, J. Mechanism and Origin of the Stereoselectivity in the Palladium-Catalyzed trans Hydroboration of Internal 1,3-Enynes with an Azaborine-Based Phosphine Ligand. Chem. Eur. J. 2018, 24, 178. DOI: 10.1002/chem.201704035
  5. Wang, Z.; Zhang, C.; Wu, J.; Li, B.; Chrostowska, A.; Karamanis, P.; Liu, S.-Y. Trans-Hydroalkynylation of Internal 1,3-Enynes Enabled by Cooperative Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 5624–5630. DOI: 10.1021/jacs.3c00514

山口 研究室

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