不斉有機触媒を利用した分子間反応により、カリックス[4]アレーンにキラリティーを付与する手法が報告された。ワンポットで多様なキラルカリックス[4]アレーンを構築することが可能である。

固有キラリティーを有するキラルカリックス[4]アレーンの合成

カリックスアレーンは、フェノールの2位と6位がメチレン基で架橋された環状オリゴマーである。なかでも、不斉原子に依存しない「固有キラリティー」を有するキラルカリックス[4]アレーンは^[1]、特異な不斉源としてキラル認識材料や不斉触媒への応用が期待されてきた^[2]。しかし、従来の合成法で単一のエナンチオマーを得るためには、HPLCによる光学分割や不斉補助基の利用が必須であった^[3]。

このような背景のもと、キラルカリックス[4]アレーンの合成法が盛んに研究されてきた^[4,5]。例えば、Caiらによるパラジウム触媒を利用したC­–Hアリール化反応では、高エナンチオ選択的にキラルカリックス[4]アレーンを与える(図1C)^[4a]。また、2024年にWangらは、キラルリン酸触媒(CPA)を利用したS_NAr反応で、ヘテロアレーンを組み込む手法を開発している^[5]。しかし、これらの手法はどれも分子内反応に限定されていた。

今回、青島大学のLiuらは、新たに分子間反応を利用して、「固有キラリティー」をもつカリックス[4]アレーンの構築を目指した(図1D)。彼らは、CPAを用いる不斉Povarov反応に着目し^[6]、テトラヒドロキノリンを構築した後、これを酸化することで、カリックス[4]アレーンにキラリティーを付与することに成功した。本手法の確立により、迅速に多様なキラルカリックス[4]アレーンを構築することが可能になった。

図1. (A) 固有キラリティー (B) 固有キラリティーを有する機能性分子 (C) 分子内反応によるキラルカリックス[4]アレーンの合成 (D)分子間反応による不斉の発現

“Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Inherently Chiral Calix[4]arenes”

Jiang, Y.-K.; Tian, Y.-L.; Feng, J.; Zhang, H.; Wang, L.; Yang, W.-A.; Xu, X.-D.; Liu, R.-R. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, e202407752. DOI: 10.1002/anie.202407752

論文著者の紹介

研究者：Ren-Rong Liu (刘人荣)

研究者の経歴：
2013                         Ph.D., East China Normal University, China (Prof. Junliang Zhang)
2013–2016            Lecturer, Zhejiang University of Technology, China (Prof. Yi-Xia Jia)
2016–2018            Associate Professor, Zhejiang University of Technology, China (Prof. Yi-Xia Jia)
2018–2019            Postdoc, Colorado State University, USA (Prof. Andrew McNally) 
2019–                       Professor, Qingdao University, China

研究内容： 不斉触媒を用いた反応開発、および、それらを利用した機能性分子の合成

論文の概要

検討の結果、CPA 1を用いることで、カリックス[4]アレーン1およびアルデヒド2、ビニルアミン3のPovarov反応が進行し、その後の酸化により、高エナンチオ選択的にキラルカリックス[4]アレーン4を与えた(図2A)。本反応の基質適用範囲は広く、多様な置換パターンのアセトフェノン(2a–2d)のみならず、ヘテロアリール基やアルキル基が置換したアルデヒド(2e–2f)にも適用できた。本手法により、簡便かつ高エナンチオ選択的に、多種多様なキラルカリックス[4]アレーンを構築することが可能になった。

著者らは、先行研究を踏まえ、CPA 1による不斉発現の機構を次のように推定している(図2B)^[7]。CPA 1 は水素結合を介して、カリックス[4]アレーン1とアルデヒド2の縮合により生じるイミンおよびビニルアミン3を同時に活性化する。この際、中間体Int 1では、CPA 1上のナフチル基とカリックス[4]アレーン骨格との間に立体反発が働くため、優先的にInt 2を経由し、エナンチオ選択的にキラルカリックス[4]アレーン4を与える。また、4aから2工程で得られるCat 1 を、既存の不斉[4+2]付加環化反応に適用した(図2C)^[8]。その結果、Cat 1は、竹本触媒Cat 2を、収率とエナンチオマー過剰率の両方で上回る、高い触媒活性を示した。他にも、著者らは、置換基を変更することで、キラルカリックス[4]アレーンの光学特性を調節できることを明らかにした。

図2. (A) 最適条件と基質適用範囲 (B) エナンチオ選択性発現時に想定される中間体 (C) 不斉触媒への応用

以上、不斉有機触媒を利用した分子間反応によるキラルカリックス[4]アレーン合成法が報告された。本手法により、多様なキラルカリックス[4]アレーンが合成され、キラル材料や不斉触媒として発展していくことが期待される。

 参考文献

1. Böhmer, V.; Kraft, D.; Tabatabai, M. Inherently Chiral Calixarenes. J. Phenom. Macrocycl. Chem. 1994, 19, 17–39. DOI: 10.1007/BF00708972
2. (a) Li, S.-Y.; Xu, Y.-W.; Liu, J.-M.; Su, C.-Y. Inherently Chiral Calixarenes: Synthesis, Optical Resolution, Chiral Recognition and Asymmetric Catalysis. J. Mol. Sci. 2011, 12, 429–455. DOI: 10.3390/ijms12010429 (b) Durmaz, M.; Halay, E.; Bozkurt, S. Recent Applications of Chiral Calixarenes in Asymmetric Catalysis. Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 1389–1412. DOI: 10.3762/bjoc.14.117
3. Kliachyna, M. A.; Yesypenko, O. A.; Pirozhenko, V. V.; Shishkina, S. V.; Shishkin, O. V.; Boyko, V. І.; Kalchenko, V. I. Synthesis, Optical Resolution and Absolute Configuration of Inherently Chiral Calixarene Carboxylic Acids. Tetrahedron 2009, 65, 7085–7091. DOI: 1016/j.tet.2009.06.039
4. (a) Zhang, Y.-Z.; Xu, M.-M.; Si, X.-G.; Hou, J.-L.; Cai, Q. Enantioselective Synthesis of Inherently Chiral Calix[4]arenes via Palladium-Catalyzed Asymmetric Intramolecular C–H Arylations. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22858–22864. DOI: 10.1021/jacs.2c10606 (b) Zhang, X.; Tong, S.; Zhu, J.; Wang, M.-X. Inherently Chiral Calixarenes by a Catalytic Enantioselective Desymmetrizing Cross-Dehydrogenative Coupling. Chem. Sci. 2023, 14, 827–832. DOI: 10.1039/D2SC06234H
5. Li, X.-C.; Cheng, Y.; Wang, X.-D.; Tong, S.; Wang, M.-X. De Novo Synthesis of Inherently Chiral Heteracalix[4]aromatics from Enantioselective Macrocyclization Enabled by Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Intramolecular S_NAr Reaction. Chem. Sci. 2024, 15, 3610–3615. DOI: 10.1039/D3SC06436K
6. Clerigué, J.; Ramos, M. T.; Menéndez, J. C. Enantioselective Catalytic Povarov Reactions. Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 1550–1581. DOI: 10.1039/D1OB02270A
7. Bisag, G. D.; Pecorari, D.; Mazzanti, A.; Bernardi, L.; Fochi, M.; Bencivenni, G.; Bertuzzi, G.; Corti, V. Central‐to‐Axial Chirality Conversion Approach Designed on Organocatalytic Enantioselective Povarov Cycloadditions: First Access to Configurationally Stable Indole–Quinoline Atropisomers. Chem. Eur. J. 2019, 25, 15694–15701. DOI: 10.1002/chem.201904213
8. Liu, S.; Chen, Z.; Chen, J.; Ni, S.; Zhang, Y.; Shi, F. Rational Design of Axially Chiral Styrene‐Based Organocatalysts and Their Application in Catalytic Asymmetric (2+4) Cyclizations. Angew, Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202112226. DOI: 10.1002/anie.202112226