光化学を駆使した、天然物Lugdunomycinの全合成が報告された。紫外光照射による異性化でイソベンゾフランが生成し、鍵となるDiels–Alder反応が室温付近で進行した。

紫外光を利用したLugdunomycinの全合成

Lugdunomycin (1)は、2019年にライデン大学のvan Wezelらによって単離されたアンギュサイクリン系抗生物質である^[1,2]。1の構造的特徴として、スピロ中心の第四級炭素を含む4つの連続した不斉炭素をもつ特徴的な6-6-5-6-6-5-5縮環骨格が挙げられる。1は、iso-maleimycin (5)とElmonin (4)から生じるイソベンゾフラン6とのDiels–Alder反応によりC環の構築を伴いながら特徴的な7環性骨格が形成されることで生合成されると推定されている。この仮説検証のために、van Wezelらはフローニンゲン大学のMinnaardらと共同で、合成化学的アプローチにより1の生合成経路の検証に取り組んだ (図1B)^[3]。すなわち、推定前駆体4をxylene中で加熱すると6への異性化が進行し、これが5とのDiels–Alder反応を起こすことで1が得られると期待された。しかしながら、実際には1ではなく、そのC9位の立体異性体である9-epi-Lugdunomycin (9-epi-1)が主に得られた。この結果は、5が6に対して立体障害の少ないback face側から接近したためだと考えられる。以上の結果より、加熱条件下でのイソベンゾフラン形成を経る手法では、1の合成が困難であると示唆された。

今回、南華大学のHuangらは室温付近における紫外光照射を活用したイソベンゾフラン6の生成法を見いだし、1を優先的に与えるDiels–Alder反応を報告した(図1C)。具体的には、著者らは、Ⅰ) 1がラセミ体として単離された点、およびⅡ) actinaphthoran A, B (2, 3)が1と共に単離された点に着目し、1は酵素を介さない光を駆動力とした3の環化異性化反応によりイソベンゾフラン6が生成することで生合成されていると仮定した。すなわち、3へ紫外光を照射するとカルボニル基のn–p*遷移を経たスピロケタール化反応が進行し、4が生成される。再度の紫外光照射により、C–O結合の均等開裂と項間交差により双性イオン中間体が生成し、続く1,7-水素移動により6が生成すると考えた。

図1. (A) Lugdunomycin (B) 熱的条件下でのDiels–Alder反応 (C) 光照射によるイソベンゾフランの発生

“Total Synthesis of Lugdunomycin via Sequential Photoinduced Spiroketalization and Isobenzofuran Diels–Alder Reactions”

Zhu, L.; Huang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2025, e202422615

DOI: 10.1002/anie.202422615

論文著者の紹介

研究者：Jun Huang

研究者の経歴：

2015                         Ph.D., Peking University, China (Prof. Zhen Yang)

2015–2016            Postdoc, State University of New York at Albany, USA (Assistant Prof. Zhang Wang)

2016–                     Professor, University of South China, China

研究内容：複雑な天然物の全合成

論文の概要

1の合成経路を図2Aに示した。著者らは、クロトン酸エチル (7)とグリニャール試薬8から出発し、11工程で3を合成した。3に紫外光を照射することで、カルボニル基のn–p*遷移を起点とするスピロケタール化が進行し、4を得た^[4]。さらに4に再度紫外光を照射するとイソベンゾフラン6が生じ、5とのDiels–Alder反応により、単一のジアステレオマーとして9が生成した。最後にシリカゲル処理を施すと10を経由したスピロ環構築が進行し、1が優先して得られた (1:9-epi-1 = 2:1)。

著者らは光駆動イソベンゾフラン生成機構についてDFT計算を行なった (図2B)。まず¹4に紫外光を当てると三重項励起状態³4を経て、C–O結合の開裂が起こる。開裂する結合の位置によりTS1とTS2の二通りの経路が考えられるが、エネルギー的により安定なTS1を経由し、Int1を与えると示唆された。その後の1,7-水素移動については、極性機構 (TS3)とラジカル機構 (TS4)を比較した結果、TS3の方が低エネルギーであり、Int1は項間交差を経て双性イオンInt3となり、極性機構で1,7-水素移動が起こると推定された。

また、Diels–Alder反応の遷移状態についてDFT計算を行った結果、望む1と同様の立体化学を与えるexo-cis型が最も低エネルギーであることが明らかになった (図2C)。計算によって得られた遷移状態モデル間のエネルギー差は、5と6の間の水素結合の直線性が失われることによる遷移状態の歪みや、5のヒドロキシ基と6のフェニル基との間の立体反発により生じていると考えられた。

図2. (A) 1の合成 (B) 光駆動イソベンゾフラン形成における自由エネルギーの計算値 (C) Diels–Alder反応の遷移状態エネルギー (kcal/mol)

以上、著者らは光励起を利用したイソベンゾフランの生成を鍵とするLugdunomycinの全合成を報告した。光を活用することで加熱を回避し、Diels–Alder反応の立体化学を制御した本戦略は、注目に値する革新的アプローチである。

参考文献

1. Vysloužilová, D.; Kováč, O. The Chemistry of Angucyclines. ChemPlusChem 2024, 89, e202400307. DOI: 10.1002/cplu.202400307
2. Wu, C.; Heul, H. U. van der; Melnik, A. V.; Lübben, J.; Dorrestein, P. C.; Minnaard, A. J.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Lugdunomycin, an Angucycline-Derived Molecule with Unprecedented Chemical Architecture. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2809–2814. DOI: 10.1002/anie.201814581
3. Uiterweerd, M. T.; Santiago, I. N.; Cunha, A. V.; Havenith, R. W. A.; Du, C.; Zhang, L.; Heul, H. U. van der; Elsayed, S. S.; Minnaard, A. J.; van Wezel, G. P. Biomimetic Total Synthesis and Paired Omics Identify an Intermolecular Diels–Alder Reaction as the Key Step in Lugdunomycin Biosynthesis. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13764–13774. DOI: 10.1021/jacs.5c01883 ※なお、本論文において著者らは対応するChemrxivを参照している (DOI: 10.26434/chemrxiv-2024-d4qs8)
4. Wakita, F.; Ando, Y.; Ohmori, K.; Suzuki, K. Model Reactions for the Enantioselective Synthesis of γ‑Rubromycin: Stereospecific Intramolecular Photoredox Cyclization of an Ortho-Quinone Ether to a Spiroacetal. Org. Lett. 2018, 20, 3928–3932. DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01475