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化学者のつぶやき

二量化の壁を超えろ!β-アミノアルコール合成

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アルデヒドとイミンからβアミノアルコールを合成するアザピナコールカップリングが開発された。ヨウ化アセチルを用いてイミン共存下アルデヒドを化学選択的にαアセトキシラジカルへ変換する。

アザピナコールカップリング

β-アミノアルコールは天然物や医薬品に頻出する重要な骨格であり、不斉補助基や配位子にも汎用される。カルボニル化合物とイミンのアザピナコールカップリングは、直截的にβ-アミノアルコールを合成できる有用な手法である(図1A)。しかし、イミンの還元により生じるα-アミノラジカルの二量化が併発するため、クロスカップリング体を選択的に合成することは挑戦的な課題である[1,2]
一方、本論文著者であるNagibらは、穏和な条件で脂肪族アルデヒドからα-アセトキシラジカルを生成する手法を開発した(図1B)[3]。アルデヒドとヨウ化アセチルからα-アセトキシヨージドを調製し、Mn触媒によるヨウ素引き抜きによって、α-アセトキシラジカルを与える。生成したラジカルがアルキンと反応した後、Mn上のヨウ素を奪うことでZ体のアルケニルヨージドが合成できる。
今回、Nagibらは、このα-アセトキシラジカル生成法をアザピナコールカップリングに応用することで、化学選択的にクロスカップリング体を得ることに成功した(図1B)。Mn触媒によるα-アセトキシヨージドのヨウ素引き抜きにより生成したα-アセトキシラジカルが、イミンと反応することでβ-アミノアルコールを与える。

図1. A) アザピナコールカップリングの課題B) 先行研究と今回の研究

 

Cross-Selective Aza-Pinacol Coupling via Atom Transfer Catalysis
Rafferty, S. M.; Rutherford, J. E.; Zhang, L.; Wang, L.; Nagib, D. A.  J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5622–5628. DOI: 10.1021/jacs.1c00886

論文著者の紹介

研究者:David A. Nagib
研究者の経歴:
–2006 B.S., Boston College, USA (Prof. Scott J. Miller)
2006–2011 Ph.D., Princeton University, USA (Prof. David W. C. MacMillan)
2011–2014 NIH Postdoctoral Fellow, University of California, Berkeley, USA (Prof. F. Dean Toste)
2014–2020 Assistant Prof., The Ohio State University, USA
2020– Associate Prof., The Ohio State University, USA
研究内容:ラジカルを利用したC–H官能基化反応の開発

論文の概要

本反応は、アルデヒド1に対してヨウ化アセチルを作用させた後に、Mn2(CO)10触媒、Zn、Cy2NMe存在下、イミン2と反応させることでβ-アミノアルコール3を与える。まず、本反応の基質適用範囲を調査した(図2A)。エステルやニトリル、ハロゲンをもつアルデヒドについてもクロスカップリング体3が得られた(3a3d)。またイミンの基質適用範囲も広く、酸性条件に弱いアセタールやベンゾフラン、還元されやすいベンゾフェノン存在下でも本反応は進行した(3e3g)。
次に、Mn触媒の再生機構を調査した(図2B)。まず、紫外可視分光法を用いてMn触媒のスペクトルを比較した。Mn(CO)5IにZnとCy2NMeを添加した場合にMn2(CO)10由来のピークが回復したことから、触媒再生にはこの両者が必要だと考えられる。また、CV測定ではCy2NMe添加時にMn(CO)5Iの還元ピーク電位が正電位にシフトした。より還元されやすい電荷移動錯体[Mn]–I:NCy2Meの形成がMn触媒の再生を容易にすることが示唆された。その他の機構解明実験は本文を参照されたい。
著者らは次の推定反応機構を提唱した(図2C)。まずアルデヒド1がヨウ化アセチルと反応し、α-アセトキシヨージド4を生成する。続いて、可視光照射によって開裂したMn触媒がヨウ素を引き抜くことで5を与える。α-アセトキシラジカル5がイミン2に攻撃して生じる6は、ZnとCy2NMeによる一電子還元、またはCy2NMeのα-アミノ位C–H結合の水素引き抜きを経て、カップリング体3を与える。ヨウ素化されたMn触媒はCy2NMeと電荷移動錯体を形成し、Znにより還元されて再生する。
以上、ヨウ化アセチルを用いてクロスカップリング体を選択的に合成するアザピナコールカップリングが開発された。α-アセトキシラジカル生成法を応用した新規反応の開発が期待される。

図2. A) 基質適用範囲 B) 紫外可視吸収スペクトルとサイクリックボルタンメトリー (論文より引用) C) 推定反応機構

 

参考文献

  1. Bergmeier, S. C. The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols. Tetrahedron 2000, 56, 2561–2576. DOI: 1016/S0040-4020(00)00149-6
  2. Nakajima, M.; Fava, E.; Loescher, S.; Jiang, Z.; Rueping, M. Photoredox-Catalyzed Reductive Coupling of Aldehydes, Ketones, and Imines with Visible Light. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 8828–8832. DOI: 10.1002/anie.201501556
  3. Wang, L.; Lear, J. M.; Rafferty, S. M.; Fosu, S. C.; Nagib, D. A. Ketyl Radical Reactivity via Atom Transfer Catalysis. Science 2018, 362, 225–229. DOI: 1126/science.aau1777

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