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化学者のつぶやき

C–C, C–F, C–Nを切ってC–N, C–Fを繋げるβ-フルオロアミン合成

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パラジウム触媒を用いた、アジリジンの二官能基化によってβ-フルオロアミンが合成された。β-フッ素脱離およびフッ素の配位子移動によるアジリジンの開環が鍵である。

アジリジンの二官能基化によるβ-フルオロアミンの合成

β-フルオロアミンは、フッ素の導入に伴い塩基性、pKaが調整でき、薬理活性の向上につながることから創薬分野で興味関心が高まっている構造の一つである。例えばメルク社が開発した抗がん活性をもつMK-0731では、アミンβ位にフッ素を導入することで活性が向上し、さらに副作用が低減した(図1A)[1]。β-フルオロアミンの合成法の一つとして、アジリジンの開環を伴う手法が知られる(図1B)[2]。しかし、この手法ではTBAFやXtalFluor-E®などのフッ素化剤を過剰量必要とし、原子効率が低い課題があった。

一方で、パラジウムなどの遷移金属触媒によるgem-ジフルオロシクロプロパンの開環型置換反応が近年多く研究されている[3]。この置換反応では、まずgem-ジフルオロシクロプロパン1のC–C結合がパラジウムに酸化的付加することでパラダシクロブタン2を形成する。その後、β-フッ素脱離によりアリルパラジウム3が生成し、これの求核置換反応を経てフルオロアルケン4が得られる(図1C)。今回、華東師範大学のLiu教授らは、1の開環型置換反応で求核剤にアジリジン5を用いれば、1が炭素官能基化剤兼フッ素化剤として作用し、5のカルボフッ素化によってβ-フルオロアミン7が合成できると考えた(図1D)。すなわち、アリルパラジウム3にアジリジン5が反応して生じたアンモニウム中間体6に対し、切断したフッ素を“再利用”して開環できれば、高原子効率のβ-フルオロアミン合成法になると考えた。

図1. (A) β-フルオロアミンをもつMK-0731 (B) アジリジンの開環反応 (C) gem-ジフルオロシクロプロパンの開環反応 (D) 本研究

 

“Palladium-Catalyzed Fluorinative Bifunctionalization of Aziridines and Azetidines with gem-Difluorocyclopropanes”

Li, D.; Shen, C.; Si, Z.; Liu, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202310283.

DOI: 10.1002/anie.202310283

 

論文著者の紹介

研究者:Lu Liu (刘路) (研究者情報)

研究者の経歴:

2001                                                    B.S., East China Normal University, China (Prof. Ye Liu)
2001–2005                                       Teacher, Sichuan Leshan No.2 Middle School, China
2005–2010                                       Ph.D., East China Normal University, China (Prof. Junliang Zhang)
2010–2013                                       Postdoc, Miami University, USA (Prof. Hong Wang)
2013–2016                                       Associate Professor, East China Normal University, China
2016–                                                  Full Professor, East China Normal University, China

研究内容:ジアゾ化合物を用いたC–H官能基化、キラルホスフィン触媒の開発と応用

 

論文の概要

著者らはトルエン中Pd2(dba)3およびtBu-XPhos存在下、gem-ジフルオロシクロプロパン1とアジリジン5を120 °Cで反応させることで、β-フルオロアミン7が得られることを見いだした(図2A)。また、7のアルケンに関しては、Z体が選択的に得られる。この反応ではアジリジンにシクロペンタン(n = 1)、シクロヘキサン(n = 2)、シクロヘプタン(n = 3)が縮環した化合物5が適用でき、対応するβ-フルオロアミン7a7cを与えた。また、インドリルやベンゾフリル基をもつ1も反応し、7dおよび7eを良好な収率で与えた。なお、本反応ではアゼチジンも反応でき、対応するγ-フルオロアミンが得られる (論文参照)。

推定反応機構に関しては、図1C, Dに示したように、まずgem-ジフルオロシクロプロパン1の酸化的付加と続くβ-フッ素脱離によってアリルパラジウム3が生成する。その後、アジリジン5が付加しアンモニウム中間体INT2となる。これ以降の反応機構で、パラジウムに配位したフッ化物イオンの配位子移動(path I)と、金属から解離したフッ化物イオンがSN2型でフッ素化する経路 (path II)の二つが考えられる (図2B)。DFT計算の結果、それぞれの経路の活性化エネルギー差(⊿⊿G)を比較すると、path Iが6.7 kcal/mol有利であることがわかった。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構とエネルギー計算値 (kcal/mol)

以上、著者らはgem-ジフルオロシクロプロパンを用いたアジリジンの二官能基化によるβ-フルオロアミンの合成法を開発した。2つの環を開いてカルボフッ素化する新規形式の反応である。

参考文献

  1. (a) Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Fluorine in Medical Chemistry. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320–330. DOI: 10.1039/b610213c (b) Morgenthaler, M.; Schweizer, E.; Röder, A. H.; Benini, F.; Martin, R. E.; Jaeschke, G.; Wagner, B.; Fischer, H.; Bendels, S.; Zimmerli, D.; Schneider, J.; Diederich, F.; Kansy, M.; Müller, K. Predicting and Tuning Physicochemical Properties in Lead Optimization: Amine Basicities. ChemMedChem 2007, 317, 1881–1886. DOI: 10.1002/cmdc.200700059 (c) Cox, C. D.; Coleman, P. J.; Breslin, M. J.; Whitman, D. B.; Garbaccio, R. M.; Fraley, M. E.; Buser, C. A.; Walsh, E. S.; Hamilton, K.; Schaber, M. D.; Lobell, R. B.; Tao, W.; Davide, J. P.; Diehl, R. E.; Abrams, M. T.; South, V. J.; Huber, H. E.; Torrent, M.; Prueksaritanont, T.; Li, C.; Slaughter, D. E.; Mahan, E.; Fernandez-Metzler, C.; Yan, Y.; Kuo, L. C.; Kohl, N. E.; Hartman, G. D. Kinesin Spindle Protein (KSP) Inhibitors. 9. Discovery of (2S)-4-(2,5-Difluorophenyl)-N-[(3R,4S)-3-Fluoro-1-Methylpiperidin-4-yl]-2-(Hydroxymethyl)-N-Methyl-2-Phenyl-2, 5-Dihydro-1H-Pyrrole-1-Carboxamide (MK-0731) for the Treatment of Taxane-Refractory Cancer. J. Med. Chem. 2008, 51, 4239–4252. DOI: 10.1021/jm800386y
  2. Fan, R. H.; Zhou, Y. G.; Zhang, W. X.; Hou, X. L.; Dai, L. X. Facile Preparation of β-Fluoro Amines by the Reaction ofAziridines with Potassium Fluoride Dihydrate in the Presence ofBu4NHSO4. J. Org. Chem. 2004, 69, 335–338. DOI: 10.1021/jo034895k
  3. (a) Xu, J.; Ahmed, E. A.; Xiao, B.; Lu, Q. Q.; Wang, Y. L.; Yu, C. G.; Fu, Y. Pd-Catalyzed Regioselective Activation of gem-Difluorinated Cyclopropanes: A Highly Efficient Approach to 2-Fluorinated Allylic Scaffolds. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 8231–8235. DOI: 10.1002/anie.201502308 (b) Lv, L.; Qian, H.; Li, Z. Catalytic Diversification of gem-Difluorocyclopropanes: Recent Advances and Challenges. ChemCatChem 2022, 14, e202200890. DOI: 10.1002/cctc.202200890 (c) Zhu, Y.; Zeng, Y.; Jiang, Z. T.; Xia, Y. Recent Advances in Transition-Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of gem-Difluorinated Cyclopropanes. Synlett 2023, 34, 1–13. DOI: 10.1055/a-1912-3059

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