抗体薬物複合体 (ADC: Antibody Drug Conjugate)は、タンパク質と特異的に結合できる抗体に小分子薬を接続することで、がん細胞選択的に小分子薬を作用させる分子標的薬です(図 1)。ADCは2000年代から急成長しており、既に二つの承認医薬が登場しています。

図1. a ADCの作用機序[1]. まずがん細胞特異的に発現している膜タンパク質に抗体が結合し, ADCが細胞内に取り込まれる. リソソームにADCが運ばれるとリンカーが開裂し, 小分子薬が放出される. 小分子薬は標的タンパクに結合することで生体機能を阻害し, 細胞死に導く. b FDAから承認を受けたADC (T-DM1).

ケムステのADCに関する記事は以下参照。

• ADC薬基礎編: 着想の歴史的背景と小分子薬・抗体薬との比較
• ADC薬 応用編：捨てられたきた天然物は宝の山？・タンパクも有機化学の領域に！

ADCのさらなる効率向上や毒性の低減において、小分子薬を狙った場所で分離するリンカー開裂反応の開発がカギを握ります。

今回はそのような観点から、最近報告された「ADCのリンカーに対するシアニン色素の導入」について簡単にお話しましょう。

近赤外光で分解できるシアニン色素の開発

2014年にNational Cancer InstituteのSchnermannらは、近赤外光で分解し小分子薬を放出できるシアニン色素の開発に成功しました(図 2)。^[2]

近赤外光は650-900 nmの波長域を指し、生体組織による吸収が小さいため高い浸透性（数cm程度）をもちます。

小分子薬が連結されたシアニン色素は、光照射によって１光子励起されると、酸化の付加を経てアルケンが開裂する。続いて、C4′-N結合が加水分解され、環状ウレアが生成する過程で小分子薬が放出されます。

図2 光分解性シアニン色素の分解機構

ADCリンカーに組み込むと？

さらに最近、Schnermannらは、光分解性シアニン色素をADCのリンカーに組み込むことで近赤外光による小分子薬分離を初めて達成しました(図 3)。^[3]

このADCは光照射されないかぎり小分子薬が放出されないため、がん細胞以外の組織への負担を低減できると考えられます。実用化にあたっては光分解性シアニン色素の化学安定性や光分解効率の向上が必要ですが、なかなかおもしろいアイデアではないかと思います。

図3. aシアニン色素への近赤外光照射によるADCの分解. b(左)赤丸は590 nmの光を照射した部位. 黒丸は光を照射しない部位. (右)腫瘍へのADC局在化を示した近赤外光イメージング. c 光照射後の近赤外光イメージング. 光照射した腫瘍のみ, シアニン色素が照射量依存的に多く分解している.

関連文献

1.  Chari, R. V. J.; Miller, M. L.; Widdison, W. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796. DOI: 10.1002/anie.201307628
2. Gorka, A. P.; Nani, R. R.; Zhu, J. J.; Mackem, S.; Schnermann, M. J.  J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14153. DOI: 10.1021/ja5065203
3. Nani, R. R.; Gorka, A. P.; Nagaya, T.; Kobayashi, H.; Schnermann, M. J.;Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13635. DOI;: 10.1002/anie.201507391

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