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スポットライトリサーチ

脱芳香化反応を利用したヒンクデンチンAの不斉全合成

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第70回のスポットライトリサーチは名古屋大学創薬科学研究科・北村研究室道木和也さんにお願いしました。

名古屋大学の北村研究室では、触媒開発や反応メカニズムの解明に力を入れ、さらには複雑化合物合成への応用を指向した研究を行っています。今回の道木さんは海洋アルカロイドの一種である(+)-Hinckdentine Aの不斉全合成を達成しています。研究結果が名古屋大学からプレスリリースされましたので、この度のスポットライトリサーチを依頼させていただきました。

“Enantioselective Total Synthesis of (+)-Hinckdentine A via a Catalytic Dearomatization Approach”

Douai, K.; Ono, H.; Taniguchi, T.; Shimokawa, J.; Kitamura, M.; Fukuyama, T. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14578. DOI: 10.1021/jacs.6b10237

それでは道木さんの研究内容を見ていきましょう。

Q1. 今回のプレスリリース対象となったのはどんな研究ですか?簡単にご説明ください。

海洋性アルカロイドであるヒンクデンチンA[1]の不斉全合成を行った研究です。本化合物は3つの臭素原子に加え、インドリンと7員環ラクタム、環状アミジンが不斉4置換炭素中心を介して結合した特異な構造を持っており、不斉4置換炭素中心の構築及びブロモ基の位置選択的な導入を効率的に行うことは大きなチャレンジであることが知られていました[2, 3]
今回我々は、入手容易なインドール化合物に対する触媒的不斉脱芳香化反応を独自に見出し炭素骨格の不斉構築を行った後、転位開裂を活用した窒素原子の導入と、位置選択的なトリブロモ化の実現により、ヒンクデンチンAの初となる不斉全合成を達成しました。本合成は、独自の反応設計を基盤として効率的な合成経路を開拓することにより入手容易なインドールから14段階、8.8%収率、300-mgスケールで行うことができました(図1)。

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図1

 

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

最も思い入れがあるのは不斉脱芳香化反応を促進する触媒を探索する過程で経験したことです。当初は一般的な不斉2座配位子を用いて検討を行っていたものの、収率、選択性ともに全く良い結果が得られませんでした。不斉単座配位子に着目し、配位子当量を増やしてアルコール溶媒を用いる条件が良いとの結論に行き着いたのは学部4年生の卒業論文提出日間際でした(図2)。卒業論文要旨提出、卒業論文提出、卒業論文発表になるにつれ、次第に収率や選択性が上がっていき、わくわくしながら実験をしていたことを思い出します。実現の困難な変換を工夫によって成功に導いたときの快感は何事にも変えがたいことを学びました。

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図2

 

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか?またそれをどのように乗り越えましたか?

位置選択的なトリブロモ化における副反応の抑制が非常に困難でした。2つのアニリン性窒素官能基が互いに近い位置にあるために、目的のブロモ化以外の副反応をいかに抑え、再現性の高い実験操作を確立するかが課題になりました。反応初期段階においてはAの生成を抑制するために低温での溶解性とブロモ化反応性を兼ね備えたニトロメタンを使う工夫、また反応終了時に2-メチル-2-ブテンを用いて活性種を使い切ることでBの生成を抑制する工夫の結果、目的のトリブロモ化のみを実現しました。官能基が密集する化合物における官能基共存性や反応性制御の難しさを思い知らされました。

図3

図3

 

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか?

将来は後世に残る考え方や分子を作り上げたいと考えています。私はこれまで触媒反応開発と天然物合成に携わり、自身の想像を超えた分子変換や現象に出会うことでわくわくした日々を送ることができました。今後は、幼い頃から興味のあった医農薬化合物の研究に携わり、分子設計や合成手法の開拓を実現していきたいです。道のりは険しいと思いますが、合成化学を基盤としてわくわくするような考え方や分子を作り出し、後世に残したいと思っています。

 

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

私は研究室配属を前にして、ケムステーションで紹介されていた[未踏の構造に魅せられて―ゲルセモキソニンの全合成]の記事を読んだ際に、有機合成化学の奥深さに魅せられ現在の研究室を志しました。私の研究人生を決定する上で、多大な影響力のあったケムステーションで我々の研究を取り上げていただき嬉しく思うとともに、ケムステーションスタッフの方々へ非常に感謝しています。また、この記事を読んでくださった方に少しでも合成化学のおもしろさやわくわくを感じていただけたら幸いです。

最後になりましたが、本研究においてラセミ体での合成経路開拓および光学活性体の性質について非常に重要な発見を多く行われた共同研究者であり共同筆頭著者でもある小野裕之博士、並びに鍵中間体の絶対立体配置決定を行っていただきました北大院先端生命 谷口透助教に厚く御礼申し上げます。研究現場で細やかな指導を行っていただいた下川淳助教、高い視点から研究を導いてくださった北村雅人教授、福山透教授に心より御礼申し上げます。

参考文献

  1. Blackman, A. J.; Hambley, T. W.; Picker, K.; Taylor, W. C.; Thirasasana, N. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5561. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)96781-9
  2. Liu, Y.; McWhorter, W. W., Jr. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4240. DOI: 10.1021/ja021380m
  3. Higuchi, K.; Sato, Y.; Tsuchimochi, M.; Sugiura, K.; Hatori, M.; Kawasaki, T. Org. Lett. 2009, 11, 197. DOI: 10.1021/ol802394n

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道木 和也 (どうき かずや)

所属:名古屋大学大学院創薬科学研究科 北村研究室 博士後期課程2年

研究テーマ:不斉脱芳香化を基盤とする天然物合成研究

 

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ラーメン好きの博士課程の学生。専門は有機化学。反応開発と触媒創製に全力を注ぐ。ものづくりの匠になりたい。
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