4つの五員環が連結するユニークな構造をもつ天然物bipolarolide Dの全合成を達成した。エナンチオ選択的なペンタフルベンの[6+2]環化付加により炭素骨格を華麗に構築し、僅か13工程での合成に成功した。

 (–)-Bipolarolide D の合成

OphiobolinはBipolaris属やAspergillus属などの病原性真菌から単離される、5-8-5三環式骨格をもつセスタテルペン群であり、抗インフルエンザウイルス活性や癌幹細胞に対する抗増殖活性などの生物活性を示す^[1]。その多様な薬理的活性から医薬品候補とされている一方、合成難易度の高さから、合成例は現在4例にとどまる(図1A)^[2]。岸らは、1989年に(+)-ophiobolin Cの初の合成を報告した^[2a]。その後、2011年に中田らが類縁体である(+)-ophiobolin A、Maimoneら(2016年と2019年)が(–)-6-epi-ophiobolin N と(+)-6-epi-ophiobolin Aの合成を報告した^[2b–d]。

一方、2019年にZhangらによって植物病原菌Bipolaris属からophiobolin由来のセスタテルペンbipolarolide A–Gの単離が報告された^[3]。Bipolarolide類はophiobolin Fから酵素により3種の炭素骨格に誘導され、5-8-5三環式骨格から分子内環化によりさらに縮環した構造的特徴をもつ。例えば、bipolarolide AおよびBはophiobolin FのA環が反転し、C5位とC10位との結合形成によって5-6-6-5骨格を形成する(図1B)^[4]。最終的に酸素原子が架橋し、高度に縮環した五環式構造をもつ。Ophiobolin群に属するbipolarolide類も多様な生物活性をもつことが期待され、探索をするべく合成化学者が盛んに研究標的とした。実際に、最近Jiaらはbipolarolide AとBの全合成を達成した^[4]。

今回、厦門大学のLuらは、(–)-bipolarolide D(1)の全合成に挑戦した。1はophiobolin CのC6位とC10位で結合形成された3つの連続する不斉四級炭素を含む5-5-5-5縮環構造をもつ。著者らは以下のような逆合成解析により合成を試みた(図1C)^[5]。後期段階で2のC14位に側鎖を導入するとし、早期段階で2つのC–C結合形成反応を用いて5-5-5-5四環式骨格の構築法を立案した。すなわち、3の分子内Heck環化によりD環を形成し、ペンタフルベンの反応性から着想を得た4の[6+2]環化付加によって3のA/B/C環を構築できると考えた^[5]。 

図1. (A) Ophiobolinの合成例 (B) Bipolarolides (C) bipolarolide Dの逆合成解析

“Concise Total Synthesis of (−)-Bipolarolide D”

Sun, S.; Wei, Q.; Liu, Y.; Lu, Z. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14427–14432.  DOI: 10.1021/jacs.4c04059

論文著者の紹介

研究者：Zhaohong Lu (陆钊洪)

研究者の経歴：

2010       B.Sc., Sun Yat-Sen University, China (Prof. Zhishu Huang) 
2010–2011 Research Assistant, Sun Yat-Sen University, China (Prof. Zhishu Huang)
2016       Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry, Shanghai (SIOC), China (Prof. Ang Li)
2016–2017 Assistant Researcher, SIOC, China (Prof. Ang Li)
2017–2019 Postdoc, Massachusetts Institute of Technology (MIT), USA (Prof. Stephen L. Buchwald)
2019–2020 Postdoc, MIT, USA (Assistant Prof. Alison Wendlandt)
2020–2022 Associate Professor, Xiamen University, Chin
2022–   Professor, Xiamen University, China

研究内容：高い生物活性を有する複雑天然物の合成研究、有機電解合成

論文の概要

図2に1の合成経路を示す。アルデヒド5から3工程で誘導できるペンタフルベン4に対し、林・Jørgensen触媒を作用させ、エナミン中間体7を経由したエナンチオ選択的な[6+2]環化付加反応を試みた^[5]。その結果、C11位の不斉炭素の導入およびA/B/Cの5-5-5縮環をもつ、キラルなケトン8を合成できた。続いて、8のペンタフルベンおよびカルボニル基のα位に位置するC10位から熱力学的に安定なエノラートを生成し、位置選択的なアルキル化により9を得た。次に、9のPd(OAc)₂と酢酸銀を用いたHeck環化反応によって望みの四環式骨格10を数工程で構築した^[6]。10のC1=C2の選択的水素化およびC3位のアルコールの酸化には[Rh(COD)₂]BF₄が有効であることがわかった^[7]。立体障害によりC4＝C5は還元されにくく、10からジケトン11を経由し、Grignard試薬との立体選択的な付加反応により12を与えた。12は酸性条件で分解したため、中性条件で使用できるPDC酸化でジケトン13へと導いた。後期段階でC14位に側鎖の導入を試みたところ、第3級アルコールではなく立体的に近接するカルボニル基と反応しヘミケタール14を与えた。これはdesilyl-14のX線構造解析によって確認した。14から側鎖の増炭、脱水およびシリル基の除去によって、5から計13工程でbipolarolide D(1)の合成を達成した。

図2. (–)-Bipolarolide Dの全合成

以上、(–)-bipolarolide Dの全合成が報告された。既報のエナンチオ選択的なペンタフルベンの[6+2]環化付加を巧みに利用した、効率的な合成である。他のbipolarolide 類の合成にも適用可能であり、続報を期待したい。

参考文献

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