鉄とキラルなエナミンの協働触媒を用いたアルデヒドのエナンチオ選択的α–アミド化が開発された。可視光照射により効率的に生じるFeCl₃^–がジオキサゾロンを活性化することが本手法の鍵である。

アルデヒドのエナンチオ選択的α-アミド化

a-アミノカルボニル骨格は医薬品や生物活性物質に頻繁にみられる。中でもα-アミノアルデヒドはペプチドミメティック合成に利用される非天然型アミノ酸の前駆体として重宝されてきた^[1]。その有用性から、これまでにα-アミノ酸を出発物質とするキラルプール法やエナミドの変換法など、多様な不斉α-アミノアルデヒド合成法が開発されてきた(図1A)^[2]。窒素ラジカルを利用した先駆的な例として、MacMillanらはアルデヒドの触媒的ラジカル型不斉a-アミノ化を報告した(図1B)^[3]。本手法はキラルなアミン触媒とアルデヒドから生成したエナミンが、カルバマート（窒素源）から生成したラジカルと反応し、高エナンチオ選択的にa-アミノアルデヒドを与える。しかし、使用できる窒素源は、感光性のジニトロフェニルスルホニルオキシ(ODNs)基をもつカルバマートに限られていた。
本論文著者のChangらは上述のカルバマートと異なる窒素ラジカル前駆体として、カルボン酸から調製可能なジオキサゾロンに着目した(図1C)。ジオキサゾロンは金属触媒により高反応性の金属ナイトレノイドを生成し^[4]、種々のC–N結合形成反応に利用される^[5]。今回、著者らは鉄触媒存在下ジオキサゾロンを活性化し、キラルなエナミンと反応させることで、エナンチオ選択的なアルデヒドのα-アミド化が進行することを見いだした(図1D)。

図1. (A)α-アミノアルデヒドの合成法 (B) アルデヒドのα-アミノ化 (C) ジオキサゾロン/鉄触媒を用いた先行研究 (D) 本研究

“Visible-Light-Promoted Enantioselective α-Amidation of Aldehydes by Harnessing Organo-Iron Dual Catalysis”
Hore, S.; Jeong, J.; Kim, D.; Chang, S. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 22172–22179.　DOI: 10.1021/jacs.4c07884

論文著者の紹介

研究者：Sukbok Chang (研究室HP)
研究者の経歴：
1985 B.Sc., Korea University, South Korea
1987 M.Sc., Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), South Korea (Prof. Sunggak Kim)
1996 Ph.D., Harvard University, USA (Prof. Eric N. Jacobsen)
1996–1998   Postdoc, California Institute of Technology, USA (Prof. Robert H. Grubbs)
1998–2002 Assistant Professor, Ewha Womans University, South Korea
2002–    Professor, KAIST, South Korea
研究内容：有機金属触媒を用いたC–H活性化とその合成的手法の開発

論文の概要

アセトニトリル/ジエチルエーテル中FeCl₃と林-Jørgensen触媒存在下、種々のアルデヒド1とジオキサゾロン2に対し可視光照射することで、エナンチオ選択的a–アミド化が進行した。本反応は種々のアルデヒド(3a-c)に加え、ヘテロアリールジオキサゾロン(3d)も利用可能であった。また、抗炎症薬Oxaprozinの誘導体(3e)にも適用できた(図 2A)。
続いて、著者らは鉄種による2の活性化機構を調査した(図 2B)^[4]。UV-Visスペクトルから、FeCl₃は反応系中でFeCl₄^–として存在することが示された。しかしDFT計算の結果から、FeCl₄^–による2の活性化は大きな吸エルゴン過程だと見積もられた(ΔG = 21.1 kcal/mol)。一方で可視光照射下、FeCl₄^–は金属–配位子電荷移動遷移(LMCT)を経てFeCl₃^–を生成する^[6]。FeCl₃^–による2の活性化はエネルギー的により有利であり(ΔG = 7.8 kcal/mol)、著者らはFeCl₃^–が2の活性化に寄与すると予想した。この仮説をもとに著者らは可視光照射の効果を調査した。最適条件(A)は3aを収率71%で与えるが、暗条件では反応はほとんど進行しない。一方、暗所でFeCl₂とTBAClからFeCl₃^–を生成させた場合(B)は反応が進行した。以上より、可視光照射によって生成したFeCl₃^–が2を活性化することが示唆された。
推定反応機構を示す(図 2C)。まず、アルデヒド1と4から得られるエナミン5がジオキサゾロン2由来の鉄–ナイトレノイドに付加し、ラジカル中間体6を与える。次に、一電子移動(SET)が進行し7が生成した後、加水分解によって所望の3が得られる。他の反応経路も想定できたが、ラジカルクロックおよび環化実験から、本反応機構が支配的だと結論づけられた(詳細は論文参照)。

図2. (A) 最適条件と基質適用範囲 (B) 鉄種と可視光照射の関係の調査 (C) 推定反応機構

以上、ジオキサゾロンと鉄触媒を用いた、アルデヒドのエナンチオ選択的a–アミド化反応の開発に成功した。幅広い官能基に適用することができる本手法を用いた医薬品合成の報告に期待である。

参考文献

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