山口潤一郎(やまぐちじゅんいちろう、1979年1月4日–)は日本の有機化学者である。早稲田大学教授　Chem-Station代表

経歴

2002年　　東京理科大学工学部工業化学科　卒業（林 雄二郎 教授）
2004年　　東京理科大学大学院工学研究科工業化学専攻修士課程　修了（林 雄二郎 教授）
2004年　　日本学術振興会　特別研究員 (DC1)
2005年　　スクリプス研究所化学科　留学 (Prof. K. C. Nicolaou)
2007年　　東京理科大学大学院工学研究科工業化学専攻博士後期課程　修了（林 雄二郎 教授）
2007年　　日本学術振興会　海外特別研究員 (PD)
2007年　　スクリプス研究所化学科　博士研究員 (Prof. Phil S. Baran)
2008年　　名古屋大学大学院理学研究科物質理学専攻化学系　助教（伊丹 健一郎 教授）
2012年　　名古屋大学理学研究科　准教授
2016年　　早稲田大学理工学術院　准教授
2018年　　早稲田大学理工学術院　教授

受賞歴

2004年　小玉科学賞（財団法人　科学技術振興会）
2006年　日本化学会　学生講演賞
2009年　有機合成化学協会研究企画賞（帝人ファーマ）
2011年　天然物化学談話会奨励賞
2012年　若い世代の特別講演会　特別講演証
2013年　日本化学会　進歩賞
2013年　化学コミュニケーション賞2012
2013年　ITbM Research Award
2013年　Banyu Chemist Award (BCA) 2013
2014年　Thieme Chemistry Journal Award
2014年　Asian Core Lectureship Award, China
2014年　Asian Core Lectureship Award, Thailand
2017年　文部科学大臣表彰　若手科学者賞
2017年　アジア化学連合（FACS）　ディスティングィッシュ若手化学者賞
2017年　科学技術への顕著な貢献 2017（ナイスステップな研究者）
2018年　日本化学会　第42回化学教育賞
2019年　文部科学大臣表彰　科学技術賞（理解増進部門）
2019年　新学術領域「精密反応場」　レクチャシップアワード
2020年　早稲田大学リサーチアワード（国際研究発信力）
2023年　WASEDA e-Teaching Award (Good Practice Award)
2024年　PCP Best Paper Award
2024年　Mukaiyama Award
2024年　化学コミュニケーション賞2023
2024年　BCSJ Award
2024年　Asian Core Lectureship Award, Taiwan

研究概要

「分子をつなぐ」「分子をぶっ壊す」「革新的な分子をつくる」という有機合成化学の基本的命題を掲げ、ユニークな反応や触媒の開発から天然物合成まで分野に捉われず幅広く研究を展開しており、有機合成化学の限界に挑戦している。

C–H官能基化を利用した天然物合成

伊丹らとともにC–H官能基化反応の開発に尽力した。詳細は割愛するが、多様なヘテロ芳香環のC–H活性化を達成し、アリール化剤としてアリールハライドやアリールボロン酸の他に、後述するようなアレノール誘導体や芳香族エステル、アジンN-オキシドが利用できることを実証した^[1]。また、彼らは開発したC–H官能基化反応を駆使した天然物の迅速合成を達成した^[1i,2]。例えば、2011年セリン-トレオニンプロトンポンプ阻害活性のあるdragmacidin Dの全合成をC–H官能基化を鍵反応として達成した^[2a]。C–H官能基化を精密有機合成に応用した好例であり、本報告以降もmuscoride A^[1i]やlamellarin C (R = H)とlamellarin I (R = Me)^[2b]、dictyodendrin類^[2e]など様々な化合物をC–H官能基化を鍵反応として全合成している。

カップリング/環変換法によるマルチアリール(ヘテロ)アレーンのプログラム合成

マルチアリール(ヘテロ)アレーンのプログラム合成を達成した^[3]。本手法は、伊丹らが提唱した「プログラム合成法」^[4]の概念を取り入れており、共通原料から全ての構造異性体を体系的に合成できる。オキサゾールまたはチオフェンオキシドを四炭素源としたことが鍵であり、C–Hカップリングにより置換基を順次導入し、ジエノフィルとの付加環化を含む環変換を経て多置換(ヘテロ)アレーンが合成できる。例えば、置換オキサゾールと桂皮酸誘導体から多置換ピリジンが^[5a,5b]、マルチアリールチオフェンとイナミドの分子内反応では、イソキノリンやインドール、カルバゾール骨格が構築できる^[5c–5e]。さらに彼らは本手法を用いてdictyodendrin類の形式全合成も達成した^[5f]。また、チオフェンオキシドと前駆体から逐次的に発生させたベンザインからデカアリールアントラセンの合成にも成功した^[5g]。

C(sp³)–H官能基化とシクロプロパンの開環型ヒドロ官能基化

トリカルボニル化合物、シクロプロピル化合物のC–H官能基化を報告している^[6]。シクロプロパンのC–Hホウ素化反応では、ピバルアミド基を配向基としたC–H官能基化により、cis体を立体選択的に合成できる^[6b]。さらに、得られたホウ素化合物は窒素もしくは酸素雰囲気下で鈴木–宮浦カップリングすることで、アリールシクロプロピルアミン(ACPA)を立体発散的に合成できる。本手法を利用して、リジン特異的脱メチル化酵素(LSD1: Lysine-specific demethylase 1)阻害剤NCD38の構造活性相関(Structure–Activity Relationships; SAR)研究にも取り組み、NCD38よりも効率的にLSD1を阻害するM1310の創製に成功した^[6c]。加えて、ロジウム触媒やイリジウム触媒を利用することで、シクロプロパンの開環型ヒドロシリル化^[7a]およびヒドロホウ素化^[7b]を報告した。

パラジウム触媒による芳香族ニトロ化合物の脱ニトロ型カップリング反応の開発

芳香族ニトロ化合物をアリール化剤として用いる古典的な反応として、ニトロ基の脱離を伴って様々な官能基を導入することができるS_NAr型の反応が知られている。しかし、この反応は、芳香族上に電子求引基が必要であり、基質一般性に欠けることや、強塩基性条件を必要とする。山口らは2019年に京都大学中尾らとの共同研究で、これらの課題を解決した芳香族ニトロ化合物の脱ニトロ型分子内C–Hアリール化による、ジベンゾフラン合成に成功した^[8b]。不活性な炭素–ニトロ基結合の酸化的付加を可能とするパラジウム/BrettPhos触媒を用いることが本反応の鍵である。2024年までに、この触媒系による芳香族ニトロ化合物の分子間および分子内脱ニトロ型溝呂木－ヘック反応^[8c,8d]やシアノ化^[8e]も報告した。また、脱ニトロ型カップリング反応の触媒系に用いることができる新奇NHC配位子としてピリジン縮環型のトリアゾリリデン配位子の開発にも成功した^[8f]。

遷移金属触媒を用いた芳香族エステルの新規変換反応の開発

山口らは芳香族フェニルエステルを用いた様々な変換反応を開発した^[9]。まず、クロスカップリングにおける擬ハロゲン化物として芳香族エステルを用いた脱カルボニル型カップリングを精力的に開発した(図左上矢印)。ニッケル/二座ホスフィンdcype触媒系が、芳香族エステルのアシルC–O結合の酸化的付加を促進することを見いだし、1,3-アゾール類の脱カルボニル型C–Hアリール化を開発した^[1I,10]。以後、dcypeや独自に開発した二座ホスフィンdcypt^[10a]の使用を鍵とする、ニッケルまたはパラジウム触媒による芳香族エステルと多様な求核剤との脱カルボニル型カップリングの開発に成功した^[10]。また、山口らは脱カルボニル型カップリング反応に加えて芳香族エステルの3種類のユニークな変換反応を開発した。1つ目はニッケル/dcypt触媒によるアリール交換(エステル移動)反応である(図右上矢印)^[11]。本反応では、芳香族エステルとAr–X (X = SR, Br)がそれぞれニッケルに酸化的付加した後、二種類の酸化的付加錯体間でのアリール基の交換、続く還元的脱離によってエステル部位が移動する。2つ目はパラジウム触媒によるエステルダンス反応である(図左下矢印)^[12]。パラジウム/dcypt触媒存在下、芳香族エステルに塩基を加え加熱攪拌するとエステルが1,2-移動し、熱力学的に安定な構造異性体を与える。本反応は、触媒的にエステル基が芳香環上を移動する世界初の例である。また、山口らはこのような触媒的に官能基を移動させる反応として、テトラロンを出発物質としたエノラートダンス/カップリング反応も開発した^[13]。3つ目はパラジウム触媒による芳香族エステルの脱酸素型C–P結合形成反応である(図右下矢印、後述)^[14]。また最近芳香族ケトンをClaisen/retro-Clisen反応によりエステルへと誘導し、脱カルボニル型カップリングをするという、形式的な脱アシル型カップリングを報告している^[30]。

脱酸素型カップリング反応の開発

Phospha-Brook転位を用いた芳香族カルボニル化合物の脱酸素型変換反応の開発に精力的に取り組んでいる。芳香族カルボニル化合物に塩基性条件下でホスフィンオキシドを作用させるとPudovik付加反応/phospha-Brook転位が進行し、ベンジルホスフィナートが生じる。これに対してホスフィナート基の脱離を伴う種々の官能基化を施すことで、一工程での芳香族カルボニル化合物の脱酸素型変換が可能である。これまでに、パラジウム触媒用いた芳香族エステルの脱酸素型C–P結合形成反応^[14]、パラジウム触媒を用いたジアリールケトンの脱酸素型官能基化反応^[15a,15b]、ルイス酸を用いた芳香族ケトエステルと芳香族アルデヒドの脱酸素型官能基化反応^[15c]を開発している。

パラジウム触媒による芳香族化合物のC4位選択的官能基化反応の開発

2001年山本らは、パラジウム触媒によるベンジルクロリドとアリル金属種との脱芳香族的アリル化を報告した^[16]。本反応は、π-ベンジルパラジウム中間体を経由してベンジル位ではなく芳香環上C4位でC–C結合形成する。山口らは、汎用化合物であるベンジルアルコール誘導体^[17a]やアンモニウム^[17b]および芳香族シアノヒドリン類^[17c]の脱芳香族的アリル化を報告した。さらに、ジアゾ化合物を用いることで、アリール求電子剤を出発物質とした三成分連結型脱芳香族的官能基化反応の開発に成功した。これまでにアリル化^[17d]、アルキル化^[17e,17f]、アミノ化^[17g]を報告している。また、アミノアルキル基をもつブロモヘテロールを出発物質とすることで、脱芳香族的アミノ化が進行しアザスピロ環が構築できることを見いだした^[17h]。さらに本手法を鍵反応に用いることで、Cephalotaxusアルカロイドであるfortuneicyclidins AおよびB、cephalotine Bの短工程合成(8–9工程)を達成した^[17i]。

ヘテロ芳香族化合物の開環型フッ素化、ジフルオロ化反応の開発

脱芳香族的官能基化の一環として、アザアレーンやイソオキサゾールの開環型フッ素化反応も達成した^[18]。2022年、ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをはじめとする二環式アザアレーンおよびイソオキサゾールの開環型フッ素化反応を報告した^[18a,18b]。本反応は、ピラゾロピリジンにSelectfluor^®︎を作用させることで、C3位の求電子的フッ素化に続き、C2位での脱プロトン化が進行し対応するフッ素化体を与える。また、ピラゾロピリジンに対しSelectfluor^®︎を2当量用いることで、開環型ジフルオロ化体を得ることにも成功した^[18c]。

可視光レドックス触媒を用いた炭素–ヘテロ原子結合開裂反応

可視光レドックス触媒を用いた炭素–ヘテロ原子結合の活性化反応も精力的に研究している。ジルコニウムが酸素原子や塩素原子などのヘテロ原子と強く結合形成する性質に着目し、炭素–ヘテロ原子結合の開裂反応を報告した。ジルコノセンと可視光レドックス触媒の協働触媒系を利用することで、エポキシドやオキセタンの位置選択的な開環反応を開発した^[19a,19b]。従来のラジカル機構でのエポキシドの開環反応と異なり、より不安定なラジカルを与えるようにC–O結合が開裂する^[20]。また、アルキルクロリドの脱塩素型官能基化^[19c]、ベンジルクロリドの二量化反応^[19d]も達成した。加えて、ルイス酸と可視光レドックス触媒の協働触媒系によるピロリジンの開環反応も見いだした^[21]。本反応は開環後の官能基化によりアジリジンやラクトン、THFなどに変換できる。

植物概日時計のメカニズム解明研究

上述の反応開発や天然物合成だけでなく、名古屋大学中道らと共同で、植物概日時計を制御する分子の開発や制御機構解明にも精力的に取り組んでいる。中道らが独自の高速スクリーニング法^[22a]により見いだした概日時計制御分子PHAとBMLはともに概日リズム長周期化活性を示す。これら分子の構造活性相関研究に取り組み、PHAの100倍の長周期化活性をもつAMI-331の創製に成功した^[22b]。また、BMLの60倍の長周期化活性をもつTT-361の創製にも成功した^[22c]。いずれの概日時計制御分子も東京化成工業株式会社(TCI)より市販化されている。さらに、植物概日時計制御分子のプローブを用いて標的タンパク質を同定し、植物概日時計の制御機構解明に貢献した^[22d]。

新奇有機ビルディングブロックの開発

“革新的な分子を創る”というコンセプトのもと、化合物ライブラリー構築に有用な多様性指向型合成を可能とするクロロアセチルボロナートN-トシルヒドラゾン(CABT)を開発した^[23a]。本試薬はクロロ基、N-トシルヒドラゾン、ボリル基といった直交反応性をもつ3つの官能基を有し、それぞれの部位を逐次的に変換することで多様な分子骨格が構築できる。また、新規ヘテロ芳香環ビルディングブロックとしてチアゾロ[4,5-d][1,2,3]トリアゾールを開発した^[23b]。本ビルディングブロックはスルホンを脱離基としたチアゾール部位の変換とトリアゾール部位の修飾が可能で、医薬品の母骨格を別のヘテロ芳香環へと置換するスキャホールドホッピングに有用なことを実証した。いずれの試薬もTCIより市販化されている。

コメント&その他

• 林研在籍時、エポキシキノール、アザスピレン、ルシラクタエン、フマギリン、サイトトリエンの5種の生物活性を有する天然物の全合成を達成し^[24]、計18報の論文を執筆した。ルシラクタエンは光に弱く、暗所で15工程進めたのち、HPLCで最終生成物を精製したらそのUVで化合物が壊れた。翌日、学生時代で唯一ずる休みをした^[25]。

• Nicolaou研留学時、マリノマイシン類の全合成に携わった^[26]。
• 博士研究員時代、合成化学界の“フェルマーの最終定理”とも称されるパラウアミンの全合成チームに加わり、その類縁体であるアキシネルアミンの全合成を達成した^[27]。3日間一睡もしないで実験したら言葉が一切喋れなくなった^[25]。
• 好きな言葉

「前人未到」^[28]

「天は意地悪で，除夜の鐘を聞きながら3リットルの分液ロートを3年間振り続けたくらいでは微笑んでくれない」^[29]

•  山口研はブログの更新頻度が高く、学生とスタッフが積極的に日常を発信している。
• ラーメンが好きでブログにはラーメンの写真が溢れている。
• 学生との距離感を大事にしており、学生には「潤さん」と呼ばれている。
• 学生時代にChem-Station(ケムステ)を立ち上げ、日本最大の化学ポータルサイトへと成長させた。

関連文献

1. (a) Canivet, J.; Yamaguchi, J.; Ban, I.; Itami, K. Nickel-Catalyzed Biaryl Coupling of Heteroarenes and Aryl Halides/Triflates. Org. Lett. 2009, 11, 1733–1736. DOI: 10.1021/ol9001587 (b) Ueda, K.; Yanagisawa, S.; Yamaguchi, J.; Itami, K. A General Catalyst for the β‐Selective C–H Bond Arylation of Thiophenes with Iodoarenes. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8946–8949. DOI: 10.1002/anie.201005082 (c) Meyer, C.; Neue, B.; Schepmann, D.; Yanagisawa, S.; Yamaguchi, J.; Würthwein, E.-U.; Itami, K.; Wünsch, B. Exploitation of an Additional Hydrophobic Pocket of σ₁ Receptors: Late-Stage Diverse Modifications of Spirocyclic Thiophenes by C–H Bond Functionalization. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 8016–8029. DOI:10.1039/C1OB06149F (d) Yamaguchi, K.; Yamaguchi, J.; Studer, A.; Itami, K. Hindered Biaryls by C–H Coupling: Bisoxazoline-Pd Catalysis Leading to Enantioselective C–H Coupling. Chem. Sci. 2012, 3, 2165–2169. DOI: 10.1039/c2sc20277h (e) Yamaguchi, K.; Kondo, H.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Aromatic C–H Coupling with Hindered Arylboronic Acids by Pd/Fe Dual Catalysts. Chem. Sci. 2013, 4, 3753–3757. DOI: 10.1039/c3sc51206a (f) Uehara, T. N.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Palladium‐Catalyzed C–H and C–N Arylation of Aminothiazoles with Arylboronic Acids. Asian J. Org. Chem. 2013, 2, 938–942. DOI: 10.1002/ajoc.201300172 (g) Muto, K.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Nickel-Catalyzed C–H/C–O Coupling of Azoles with Phenol Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 2011, 134, 169–172. DOI: 10.1021/ja210249h (h) Muto, K.; Yamaguchi, J.; Lei, A.; Itami, K. Isolation, Structure, and Reactivity of an Arylnickel(II) Pivalate Complex in Catalytic C–H/C–O Biaryl Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16384–16387. DOI: 10.1021/ja409803x (i) Amaike, K.; Muto, K.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Decarbonylative C–H Coupling of Azoles and Aryl Esters: Unprecedented Nickel Catalysis and Application to the Synthesis of Muscoride A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13573–13576. DOI: 10.1021/ja306062c (j) Matsushita, K.; Takise, R.; Hisada, T.; Suzuki, S.; Isshiki, R.; Itami, K.; Muto, K.; Yamaguchi, J. Pd‐Catalyzed Decarbonylative C−H Coupling of Azoles and Aromatic Esters. Chem. Asian. J. 2018, 13, 2393–2396. DOI: 10.1002/asia.201800478
2. (a) Mandal, D.; Yamaguchi, A. D.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Synthesis of Dragmacidin D via Direct C–H Couplings. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19660–19663. DOI: 10.1021/ja209945x (b) Ueda, K.; Amaike, K.; Maceiczyk, R. M.; Itami, K.; Yamaguchi, J. β-Selective C–H Arylation of Pyrroles Leading to Concise Syntheses of Lamellarins C and I. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 13226–13232. DOI: 10.1021/ja508449y (c) Kirchberg, S.; Tani, S.; Ueda, K.; Yamaguchi, J.; Studer, A.; Itami, K. Oxidative Biaryl Coupling of Thiophenes and Thiazoles with Arylboronic Acids through Palladium Catalysis: Otherwise Difficult C4‐Selective C–H Arylation Enabled by Boronic Acids. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2387–2391. DOI: 10.1002/anie.201007060 (d) Yamamoto, T.; Muto, K.; Komiyama, M.; Canivet, J.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Nickel‐Catalyzed C–H Arylation of Azoles with Haloarenes: Scope, Mechanism, and Applications to the Synthesis of Bioactive Molecules. Chem. Eur. J. 2011, 17, 10113–10122. DOI: 10.1002/chem.201101091 (e) Yamaguchi, A. D.; Chepiga, K. M.; Yamaguchi, J.; Itami, K.; Davies, H. M. L. Concise Syntheses of Dictyodendrins A and F by a Sequential C–H Functionalization Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 644–647. DOI: 10.1021/ja512059d (f) Hattori, K.; Yamaguchi, K.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Pd- and Cu-Catalyzed C–H Arylation of Indazoles. Tetrahedron 2012, 68, 7605–7612. DOI: 10.1016/j.tet.2012.05.091 (g) Junker, A.; Yamaguchi, J.; Itami, K.; Wünsch, B. Synthesis of Thiophene-Based TAK-779 Analogues by C–H Arylation. J. Org. Chem. 2013, 78, 5579–5586. DOI: 10.1021/jo400692p (h) Sekizawa, H.; Amaike, K.; Itoh, Y.; Suzuki, T.; Itami, K.; Yamaguchi, J. Late-Stage C–H Coupling Enables Rapid Identification of HDAC Inhibitors: Synthesis and Evaluation of NCH-31 Analogues. ACS. Med. Chem. Lett. 2014, 5, 582–586. DOI: 10.1021/ml500024s (i) Smith, A. B. III.; Kim, D-S.; Xian, Ming. Org. Lett. 2007, 9, 3307. DOI: 10.1021/ol071281j
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4. Itami, K.; Yoshida, J. Platform Synthesis: A Useful Strategy for Rapid and Systematic Generation of Molecular Diversity. Chem. A Eur. J. 2006, 12, 3966–3974. DOI: 10.1002/chem.200500958
5. (a) Amaike, K.; Itami, K.; Yamaguchi, J. Synthesis of Triarylpyridines in Thiopeptide Antibiotics by Using a C−H Arylation/Ring-Transformation Strategy. Chem. A Eur. J. 2016, 22, 4384–4388. DOI: 10.1002/chem.201600351 (b) Asako, T.; Hayashi, W.; Suzuki, S.; Amaike, K.; Itami, K.; Muto, K.; Yamaguchi, J. Synthesis of Multiply Arylated Pyridines. Tetrahedron 2017, 73, 3669–3676. DOI: 10.1016/j.tet.2017.03.095 (b) Suzuki, S.; Asako, T.; Itami, K.; Yamaguchi, J. Modular Synthesis of Heptaarylindole. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 3771–3776. DOI: 10.1039/c8ob00993g (c) Asako, T.; Suzuki, S.; Itami, K.; Muto, K.; Yamaguchi, J. Synthesis of A Heptaarylisoquinoline: Unusual Disconnection for Constructing Isoquinoline Frameworks. Chem. Lett. 2018, 47, 968–970. DOI: 10.1246/cl.180429 (d) Tanaka, S.; Asako, T.; Ota, E.; Yamaguchi, J. Synthesis of A Pentaarylcarbazole: Installation of Different Aryl Groups on Benzenoid Moiety. Chem. Lett. 2020, 49, 918–920. DOI: 10.1246/cl.200302 (e) Kabuki, A.; Yamaguchi, J. Formal Syntheses of Dictyodendrins B, C, and E by a Multi-Substituted Indole Synthesis. Synthesis 2022, 54, 4963–4970. DOI: 10.1055/a-1786-9881 (f) Asako, T.; Suzuki, S.; Tanaka, S.; Ota, E.; Yamaguchi, J. Synthesis of Decaarylanthracene with Nine Different Substituents. J. Org. Chem. 2020, 85, 15437–15448. DOI: 10.1021/acs.joc.0c02218
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