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化学者のつぶやき

ビタミンと金属錯体から合成した人工の酵素

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プラチナPtの他、ロジウムRhルテニウムRuパラジウムPdイリジウムIrオスミウムOs。これら白金族元素に分類される金属は、有機化学合成の分野では触媒材料として、活躍が広く知られています。 しかし、生き物が環境中に希少なこれら金属元素を何かに使うといった報告は、まったく知られていません。

今まで出会わなかったものが出会うとどうなるのか、可能性はまだまだ残されていることでしょう。白金族元素を使った天然には類がない人工酵素を創成し反応を制御しようという試みが、新たに注目を集めています。触媒中心を構築する決め手は、ビタミンの1種、ビオチン(biotin)にあり。

天然に存在する酵素タンパク質が持つ触媒作用を手助けする分子を、補因子(cofactor)と言います。金属イオンの有名どころだと、Fe  Cu亜鉛ZnマンガンMn。すべての生き物に共通するわけではありませんが、バナジウムVコバルトCoニッケルNiもありますね。もう少し構造が複雑なものだと、光合成色素のクロロフィルで言うところの、フェオフィチンマグネシウムMgのように、有機小分子に金属イオンが組み合わさったものもあります。

生化学反応では決して登場しませんが、一方、有機合成の分野ではロジウムRhやルテニウムRuといった白金族元素は触媒材料としておなじみです。例えば、野依良治氏がノーベル化学賞に輝いた不斉触媒のBINAP2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl; バイナップ)あたりで、ロジウムやルテニウムが大活躍していることは、よく知られたところでしょう。

こういった希少な白金族元素を、土壌や食料から栄養分として、生き物が安定して手に入れることは、きっと難しかったのでしょう。酵素と白金族元素。生物進化の壁にはばまれて、今まで交わることのなかったふたつが、フラスコの中で出会うとき[1]、物語ははじまります。

 

ケトンからアルデヒドへの不斉還元

ビオチンはビタミンとしての機能とは別に、アビジンと呼ばれるタンパク質と直接に相互作用する性質[2]があります。その親和能力は、抗原抗体反応を優に超える強さです。このビオチンを誘導体にして金属錯体をつなげられるように構造を改変します。そうすると、ビオチンがアビジンとくっつくことで、金属錯体がタンパク質の特定の位置に固定できるようになります[1]。そうして上手くやれば、タンパク質のへこみに触媒能力のある金属錯体がはまって、立体障害や、付近のアミノ酸側鎖からの寄与で、反応が選択的に進むのではということは、長年の間、模索されてきました。

栄養学分野ではビタミンHとかビタミンB7とも呼ばれるビオチンの構造式

栄養学分野ではビタミンHとかビタミンB7とも呼ばれるビオチンの構造式

いくつか報告がありますが、つい最近まで知られていた活用例[3],[4]はこれ。ケトンを還元してアルコールにします。

GREEN201212biotin2b

置換基の大小に応じて、ヒドロキシ基のどちらの立体化学が優先されるか決定される不斉反応です。触媒は、ロジウム錯体のこちら。

ビオチンで固定され塩化物イオンが外れた部分でもタンパク質アミノ酸側鎖と相互作用

ビオチンで固定され塩化物イオンが外れた部分でもタンパク質アミノ酸側鎖と相互作用

えっ何?「白金族元素を使わなくても同じ反応がかの有名なパン酵母還元ミッドランド還元できるだろ」って?…確かにそうですね。

 

C-H活性化からの環構築

では、もうちょっとフクザツな反応を。炭素間結合を生成しながら、6員環を新たに構築するこちら[6]はいかがでしょう。

GREEN201212biotin3b

ピバロイル基((CH3)3CCO-; Piv-)で保護しているところが、反応が回る決め手のひとつ[5]なのですが、それだけでは立体選択になりません。反応機構[5]を考えると、そのままではどうあがいても(不斉配位子を新たに開発しない限り[8])不可能なはず[6]。しかし、ビオチンとアビジンからなるシステムでは可能になってしまいます。触媒は、ルテニウム錯体のこちら。

ビオチンで固定され塩化物イオンが外れた部分でもタンパク質アミノ酸側鎖と相互作用

「ほうほう 風変わりな方法論ですな」と思っていたら、2012年『サイエンス』[6]だけではなく、2012年『ネイチャーケミストリー』[7]にも、今度は白金族元素でイリジウムIr錯体を使い別の反応で報告が(まだオンライン先行公開状態ですけど)。興味あるかたはこちらもご確認ください。

 

参考論文

  1. “Conversion of a protein to a homogeneous asymmetric hydrogenation catalyst by site-specific modification with a diphosphinerhodium(I) moiety.” Wilson ME et al. J. Am. Chem. Soc. 1978 DOI: 10.1021/ja00469a064
  2. “Structural origins of high-affinity biotin binding to streptavidin.” Weber PC et al. Science 1989 DOI: 10.1126/science.2911722
  3. “Artificial metalloenzymes based on biotin-avidin technology for the enantioselective reduction of ketones by transfer hydrogenation.” Letondor C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005 DOI: 10.1073/pnas.0409684102
  4. “Artificial transfer hydrogenases based on the biotin-(strept)avidin technology: Fine tuning the selectivity by saturation mutagenesis of the host protein.” Lentondor C et al. J. Am. Chem. Soc. 2006 DOI: 10.1021/ja061580o
  5. “Rhodium(III)-catalyzed heterocycle synthesis using an internal oxidant: Improved reactivity and mechanistic studies.” Guimond N et al. J. Am. Chem. Soc. 2011 DOI: 10.1021/ja201143v
  6. “Biotinylated Rh(III) complexes in engineered streptavidin for accelerated asymmetric C-H activation.”  Hyster TK et al. Science 2012 DOI: 10.1126/science.1226132
  7. “Synthetic cascades are enabled by combining biocatalysts with artificial metalloenzymes.” Kohler V etal. Nature Chemistry 2012 DOI: 10.1038/nchem.1498
  8. “Chiral Cyclopentadienyl Ligands as Stereocontrolling Element in Asymmetric C–H Functionalization.” Ye B et al. Science 2012 DOI: 10.1126/science.1226938

 

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