Tshozoです。前回はMDSについての簡易な情報と歴史と原因を述べるだけで終わってしまったので今回は本論であるそのお薬についてまとめてみます。
MDS創薬の雑な歴史
前回示した通り分類が固まったのが1980年代後半ということで、その前までは”くすぶり白血病” “前白血病”的な形で認識されていてそれに対し各種治療薬が模索されていた、というのがMDSに関わる治療薬開発の雑な流れ。ただ開発は難航に難航を重ね、その中で以前紹介したアザシチジン(やシタラビン)のように、シトシンアナログとして作用してDNAのコード書き換えの際にメチル基を使って正常状態に戻すもの、または同じく紹介したレナリドミドのように特に6分類のうちのひとつである染色体 5qー欠失タイプのMDSに限定して薬効があり得るもの、この2点だけが有効性があるものとしてやっと見つかっていたわけです(臨床を通過しているものは各国で多少異なるがだいたい状況は同じ/アザシチジンの他にシタラビンなどの類似化合物があるがここでは割愛)。平たく言うとMDSにおいては人体の根幹の一部である血液を合成するところの細胞内DNAのメチル化が過剰に”たくさん”進んでいるケースが多いのでそれを阻害する(アザシチジン)、またその結果としての異常な細胞の分裂を抑制する(レナリドミド)という2個の武器がようやく見つかった、ここまでで2010年前後。この時点で数個レベルしかないということが如何に難しい病気であるかはうかがい知れるでしょう。
前回記事より再掲
ただこの2つも限定的な効果に留まり(もちろん寛解するケースもありますので強力なツールには違いないのですが)、真の意味での完治には56歳未満の早いうち・若いうちにMDS罹患が明らかになって、かつ骨髄移植が出来て副作用や拒絶反応等に耐えうる体力と強運を持っているケースしかない、というのが実態。しかも骨髄移植が出来ないケースにおいてやたらめったら上記の2種を使えるわけもなく、どの薬を使えばいいのかはまずはその重症度(リスク分類)が必要になります。
これについては骨髄細胞の染色体観察及び血液検査を行ったうえでのIPSS-Rというリスク値踏みフローが設定・使用されており(文献1・下図)、これに基づいたリスク程度に応じた治療方針が進められることになります(文献2)。なお(文献1)にはおひとり日本人、長崎大学の宮崎泰司教授が著者として参加されている点は注目すべきでしょう(宮崎教授は原爆症例に関わる血液研究の第一人者です)。
IPSS-R(文献1)にもとづくMDSの重症度判定フロー 筆者が編集して作成
①で染色体異常レベルを判定、②で①と血液状態を合わせたリスク数値を加算し
③でどのレベルなのかを判定する 色で網掛けした例ではリスク分類が”High”となる
上記のリスク分類に基づいた治療フローチャート(文献2)
同じく筆者が一部省略・編集して作成 一番下の段に行っても状態が変わらない場合は
リスク評価をやり直すケースもある(支持療法以外) 正直あんまり眺めたくないものであります
この図をじっと眺めると、上記2点の薬はスコアが低いLow-Risk MDSにしか基本的に適用できないものであるということになります(注：High Risk-MDSの方でアザシチジンを書いてますが、あまり推奨されなかった レナリドミドは会話にすら出てこなかった)。では骨髄移植が出来ないHigh-Risk MDS(以下HR-MDSと記載)にはどうすればいいのか？ ・・・これには、図の一番右下のマスが示す通り支持・維持療法しかない。しかもHR-MDSは程度がひどいと診断後余命はだいたい半年から1年くらい。言葉を選ばずに言うと穏やかに終わりを迎えられるようにするのみ。加えて診断後の予後も極めて悪く相当注意して生活してもらわなければならない(体内の抵抗力が著しく弱るので例えば人混みに出ていくとか不可、例えば園芸なども土壌中の雑菌に感染すると敗血症や肺炎になる可能性がありダメ、発酵食品を食べるなども推奨されないケースあり、日和見感染が怖いので(理想的には)出来るだけ屋内で無菌状態で過ごしてもらわねばというレベルであるケースも)。こりゃあいくらなんでもあんまりですよ。・・・結局MDSの根本原因があるためで骨髄移植に代表されるように骨髄の「オーバーホール」が「外科的に」必要になる疾患だからお手上げ状態になってしまうわけで。体内の最前線防衛隊である血液細胞が適切に作れなくなる、ということは本当に恐ろしいことです。このようなハイリスクのケースは特に高齢の場合起きやすいようなのですが、昔だったら寿命の一言で解釈出来ることを色々わかってしまって逆につらい思いをするのは人の業であるかもしれません。
で、こうした相当厄介な病気に対しフレミングが見つけた抗生剤のような顕著な治療効果を示す薬を期待するのはムチャな話なのですが、色々技術が進んでいるのだからこそ何とかならんのか、と思ってしまうのが人の性。ですので、治療の重要性を認識された世界中の製薬会社が開発・治験を行っているわけです…わけなのですが。
MDS創薬の現状
ということで薬が無ければ作るしかない。超高難度であるこのLR・HR-MDS治療薬に対し、国内外・世界で開発しながら戦っている会社の紹介をしていくと、(文献2)が非常に宜しく、それをまとめると下図のようになります(これ以外にも多数ありますが、別途完成形を作っていきます)。ただ2022年以降に始まった新しい治験の対象のものはカバーしきれていませんのでご注意ください。
(文献2)の一覧を参考に筆者が状況を更新・編集して引用
Achieved:達成承認済 Failed:未達中止 Ongoing:治験実施中 Discon.:継続なし(中止)
どうでしょうか。特にピンク色で網がけしたハイリスクMDS(HR-MDS)を対象に含む治験群に対し右の方の”状況”の列を見ると恐ろしいですね。アザシチジンが2003年に米国で承認されてから、またレナリドミドが2011年に承認されてから長年経ちますが、現2025年時点でただ1つしか〇がついて(承認されて)いない。しかもその一つも新規のお薬ではなく、アザシチジンシミラーのデシタビン＋セダズリジン(デシタビン分解抑制作用を加味)の複合処方。それとても大きな成果であり製薬研究者、医療関係者の多大な努力があったものであり、創薬は難易度の極めて高い分野とは理解していますが…。正直、武田薬品が提案していたペボネディスタットや、旧ファイザー日本法人から分離独立したラクオリアの子会社テムリック社によるタミバロテン+アザシチジン併合薬といった日本企業が創薬したものについてもかなり期待していただけに残念極まりありません。また2相でメッチャ効果ありと推定されていたものが3相で実は有意性ナシや安全性に問題アリとなったケースも結構あるようで、今続いている5つのOngoing案件であっても結局フタを開けてみないとわからない、というのはどの治験でも共通する怖さなのでしょう。
ただこの中に1個大きな希望が持てるものがあり、それが上表の黄色三角印 上から2番目、アッヴィ・ジェネンテック(ロシュ)が協力して進めている”ベネトクラクス(Venetoclax)＋アザシチジン“併用療法のもの。後述しますが具体的には奏効率と延命率が中間結果でアザシチジンに比しかなり良好で、HR-MDS患者にも奏功した例があったという点が注目すべき点でしょう。これらの効果を明示できた処方は過去にはなく、将来的に広く使われるものになる可能性を秘めています(FDAからブレイクスルーセラピー対象に指定されています)。
で、そのベネトクラクスとはどういうものなのか。実は既に急性骨髄性白血病(AML)に承認済の合成化学物質(2021年に日本で初承認)で、分子構造は下図。合成方法も公開されていて(文献3)そこまで難しくない(不遜)フローで作れる低分子医薬品ではないでしょうか。ただ実際の製造工程には発がん性のあるような原料は当然使えませんのでかなり苦労したような記述が見られます。でっかいプレス機で作ればすぐ出来る機械部品が、周辺住民への騒音が問題になるのでわざわざ削り出してつくる感じでしょうかね。その結果相当練りこまれた感があり、特に脂環ジアミンにくっつけることになるパーツの反応(下図赤枠)はええっ、これ進むんかいと思ってしまいました。体内での動態も当然詳しく調べられていて、分解物や代謝物が人体に影響がない点まで厳しくチェックされているとのこと(PMDAの非臨床試験概括報告書)。こういうのを見ていると合成できればいいというもんではない、効果だけあればいいというもんではない、目に見えない体内代謝まで含めた大きなサイクルをいかにうまく設計するのかという点で医薬品は本当に難易度が高いということを思い知らされます。
ベネトクラクス分子構造 wikipediaより引用
どういうふうに合成すればいいかの想像が出来るようになっただけ10年くらい前よりマシになった気がする
アッヴィ本体から公開された合成ルート(文献3) ラボレベル合成も記述されています
なお上記で筆者の想像で当たったのは「最後はスルホニルイミドで
くっつけるだろう」、という点のみで他は悉く外れていました
ただこの分子構造はコンビナ気味の探索によるものではなく、ターゲットとなるたんぱく質”BCL-2(B-cell/CLL lymphoma 2)”をいかに効率的に阻害し得るかを調べ上げた結果決まったもの(文献3 下図)。BCL-2はもともとは大阪国際がんセンター名誉所長の辻本賀英先生によって発見された細胞内タンパク質で、かいつまんで言うと細胞の生き死に(特に細胞生存側)をコントロールする機能を持ちます(細胞死側は下記のBAKなど)。もちろん正常状態では適切な数に留まり細胞生存/細胞死のバランスが取れていて新陳代謝が問題なく行われるのですが、がん細胞の場合はこのBCL-2がミトコンドリア細胞膜に顕著に(過剰に)発現しているケースが多く、これが「細胞を死なしてたまるか」という具合に細胞が生き続けるベクトルを強めてしまう、つまり細胞死側＝アポトーシスを引き起こすたんぱく質であるBAK/BAX/BH3/(図には無いがBIMなども)をよってたかって阻害する性質をもつので、この過剰発現の結果いつまでもがん細胞が居座り続ける状態をつくってしまい、これが困りごとの中核になります(下図 左)。
(文献4)の図を筆者が解釈して編集・引用
今回紹介しているベネトクラクスはこのBCL-2を強力に阻害し(たとえばBH3が既にBCL-2と結合していてもBH3をひっ剥がしてくっつきに行くらしい)、その結果がん細胞中でBAK/BAX/BH3などの働きを強めがんを死滅させるという効果を持つ(上図 右)わけで、既に承認されたAMLなどと並行にMDSにも使えるのでは？という形で治験が実施されているのが現状。
(文献3)より引用 ベネトクラクス類似物がBCL-2(一番右の図のモヨモヨしたもの)に強い結合性を持つことが
わかっていて、このうちポケットP2,P4へのハマリ込み度を極大化させる構造へ洗練されたと推定される
意外なことにP2は疎水部がハマりこみ、一方P4には最終的にはインドールとピリジンを合わせた
構造を中心付近から伸ばす構造が最適となった(この点は”serendipitious”と表現されています)
その効果は顕著で、HR-MDSも含んだ患者群を対象としたPhase2において完全寛解率(CR)が29.9%と、過去のアザシチジン単剤治験結果である17%に比べてほぼ倍の値を示し、mOR(奏功＋効果アリ)も約80%と、こちらもアザシチジンの過去結果(平均～50%)に比較し大きく改善しています。当然効かない方もいるのに加え治験中に死亡された患者さんの数もかなり多いのですが、この結果は今までアザシチジン単剤以外にほとんど打つ手がなかった高リスクMDSの患者が含まれた患者群での結果であり、今までにない効果を発揮していると考えることができるでしょう。
筆者が(文献5)の結果を修正して引用 CRが多いのが一番好ましい
論点を絞るため、一部の数値(輸血不要になった患者数などの内訳)を省略していることにご注意ください
もちろんまだPhase2(少数の限られた患者さんへの試験)の結果が出たばかりなのでこの後のPhase3に対し本当に効果が出るのかは一種バクチの面があるのですが、既にAMLで効果を示していることから最悪でも何らかの形(特定のMDSのタイプに絞って、等)で承認されるのではないか、という希望の持てるほどの結果と思われるので、他案件と共に引き続き経過を注視したいと思っています。とはいえ上記の表に記載されているギリアドが進めていたMagrolimabという、phase2で高いORR率を示していた薬であっても思わぬ副作用(死亡リスク上昇)が発生するケースもあったりしますので楽観はできませんが。
なお今回は紹介していませんが、黄色の▲で示したEnasidenib、Bexmarilimabの2点も中間結果としてはかなり良好な成績を示している点で注目すべきお薬であると考えており、また別の機会にでも取り上げたいと思います。なお前者のEnasidenibは対象となる患者さんが限定されてしまいそうなのですが、MDSは”症候群“と呼ばれているだけにそれぞれの原因に適した薬が細かく存在するのかもしれないですね。
おわりに
今回改めてMDSについて調べたのは科学的な興味もあったのですが、色々な答え合わせと見逃しの有無について自己裁判する意味もあったためです。その結果ベネトクラクス＋アザシチジンの件については時期と疾患内容とその効果と奏効率などを総合的に判断するに明らかに見逃しであり、本邦での患者募集が実際に行われていたのとそのタイミングがわかってしまった瞬間、何故お前はそれを探さなかったのか、何故気づかなかったのか、何故お前は海外の情報も含めもっと追求して調べなかったのだ、何故お前は提案して相談していかなかったのだ、何故お前が見つけなかったのだ、と閻魔様に言われるに至り有罪っぽいとなりました。これ以降「こんなことなら世界中の治験が全部うまくいっていなければよかったのに」という、仮定であっても絶対に思ってはいかんことが脳内で過ったり、自分が同じ目に遭えばあっちで顔向けが出来るのかなとか、そもそもが地獄行きだろうなぁ、地獄にすら行けるのかなぁと考えることが増えるなど頭の中が完全に敗北主義者のそれで日々が過ぎています。
・・・という無様な陶酔はともかく、今回調べた作用機序が正しいとすると、ベネトクラクスは概して細胞死へのベクトルを強める作用を持つため、BCL-2が多数発現しているいわゆる増殖系・居座り系のがん細胞が造血幹細胞に存在する場合にしか利かないのではないか(つまり細胞増殖機能や染色体が著しく傷んでいるケースや造血幹細胞の数が相当に少なくなっている低形成性のケースには逆効果になるのでは,,,)という印象があります。また副作用も強めではないかと予想され、既に承認されたAMLの治験であってもその個別結果についてアッヴィがPMDAで公開しているレポートをボーーーーっと眺めていると、寛解しなかった事例は”壮絶”の印象があり(注：薬そのものの問題はないと結論付けられています)、仮にこの臨床試験に参加できていたとしても賭けであり(実際(文献5)であっても上図に示すように半数以上が諸々の理由で治験途中に死亡されている)、もちろん希望が持てる処方ではありますが現行では吉と出たか凶と出たかはお釈迦様でも見抜けなかったであろうとも思います。
いずれにせよ総合的に見直して思ったのはMDSは老化の一環とも解釈できる疾患であるだけに本当に難しい病気だなという点。蒼々たる製薬会社が長年多大な知見と費用とを活用しても、まだごくわずかの手がかりしか見つけられていないという面でもしんどさは倍増になるところ。一時期、ペプチドがんワクチンという概念が発生してMDS等に効くのではなど結構盛り上がった時期もあったようなのですが、phase3まで進んだ例はなく、この疾患の難易度を思い知るだけでした。結局低分子、中分子、バイオ医薬に関わらずベネトクラクスのようにがん細胞の仕組みをよく調べ、何をターゲットにするかを調べ上げ、阻害/活性化に強く作用し得るアイテムを徹底的に調べ上げるという地道な方向でこの症候「群」を少しずつ塗りつぶしていくしかないのですが、高齢化が必須の社会情勢からすると、この塗り絵の完成は結構な優先度の課題である気がします。なおかなり先端的なものに遺伝子治療で造血幹細胞の状態を変化させる、というものもあるようですがまだ筆者が理解しうるフェーズまで進んだものは残念ながら無いようです。
ちなみに1回目で書いたt-MDSをよく調べた結果、HR-MDSに繋がる複雑型が極めて多いと分かった点で思い当たることもあったため、その発生を出来る限り抑制する技術は非常に重要になるのではと思いました。高校時代の同級生で立派なお医者さんになった知人に「薬は副作用があるのが当たり前」とよく聞いていたので筆者はまぁそういうもんかと認識していて、これに則するとt-MDS(t-MN含む)は薬の長期的な副作用の一種と考えられます・・・ですが、実際そういうことに遭う年齢に近づいてきて考えてみればやっぱりおかしい。つまり「薬であっても副作用が無いのが当たり前」にしていかないと、薬物治療が困難で維持療法しか方法がなくなるような、つまりは複雑型を発生してしまったようなt-MDSの疑いのある患者さんが今後も数多発生してしまう、と思うのです(副作用のある強力な薬(たとえばアスピリンのようなお薬)そのものを否定する意図はございません)。
じゃあそういう技術があるのかというと、個人的に重要になるのではと思っているのが意味で以前ご紹介したJCRファーマ(過去記事)の”J-Brain Cargo”のような技術。これはまた機会を変えて紹介したいのですがBBB(血液脳関門)に多く発現しているレセプターに取りつくトランスフェリン誘導体を応用した技術で同社研究開発ののライフワークであるライソゾーム病を中心に本治験、前治験含めて素晴らしい薬効を示している大注目に値する技術です。これがたとえば低分子にも適用できて、しかも脳細胞以外の狙った臓器への移行を最大限にしつつ、かつ他の臓器への影響を最小限にしたり、服用量を最低限にすることが技術的に可能になれば、もしかしたらt-MDSの発生確率も下げられるかもしれない。こうした「薬剤のドローン化」というべき形が進めばt-MDSのような副次的・長期的な被害を食い止められることが出来るのではないでしょうか。
いずれにせよ困難な時代であるのは十分理解しておりますが、医療研究機関・アカデミア・企業含めた医療関係者、薬学関係者の方々には、矜持と道徳を維持いただき、こうした難病に引き続き立ち向かって頂き、患者と関係される方々の無念を繋いで頂きたいと切に願うものであります。
それでは今回はこんなところで。
参考文献
1. “Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes”, Blood. 2012 Sep 20;120(12):2454-65., リンク
2. “How I Manage Transplant Ineligible Patients with Myelodysplastic Neoplasms”, Clinical Hematology International (2023) 5:8–20 リンク
3. “Synthetic Routes for Venetoclax at Different Stages of Development”, ACS Symposium Series Vol.1332, リンク
4. “白血病の治療” 令和6年9月29日 大分大学医学部附属病院 高野久仁子医師 講演資料 リンク
5. “Efficacy and safety of venetoclax plus azacitidine for patients with treatment-naive high-risk myelodysplastic syndromes”,
Blood (2025) 145 (11): 1126–1135., リンク
