[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

生命の起源に迫る水中ペプチド合成法

[スポンサーリンク]

原始地球の環境に類似した条件下でペプチド合成可能なアミノニトリルライゲーションが発見された。極めて化学選択性が高く、タンパク質を構成する20種のアミノ酸全てに対して適用できる。

生命の起源

生命活動の中心を担うアミノ酸、ペプチドは生命が誕生する前に存在していたはずである。
生命が誕生したとされる舞台は海中であり、そこでどのように前生物的(prebiotic)にアミノ酸やペプチドが合成されたのか、その起源に迫る研究はロマンに溢れる。ユーリー・ミラーのアミノ酸合成が生命の起源に迫る実験として有名であるが、それらアミノ酸からどのようにペプチドを形成するかについての論争は耐えない。その一つの答えとして注目されていたのがα-アミノニトリル(AA-CN)である。
AA-CNは重合など、ニトリル部位の変換を経てペプチドとなりうると期待されてきた。しかし、この変換には強酸性や高熱などの厳しい条件を要し、自然界の中性条件下でアミノニトリルからペプチドを形成する手法は明らかではなかった(図1A)[1]
一方で、Orgelらは以前、α-アミノチオカルボン酸(AA-SH)が生合成におけるチオエステルの前駆体であると提唱した[2]。AA-SHは求電子的もしくは酸化的活性化によりライゲーション可能であると期待できるが[3a]、海中のような中性pH条件下ではライゲーションに対して不活性であった。
より重要な課題として、AA-SHの前生物的な合成の解明は完全ではない。N-カルボキシル無水物(NCAs)からAA-SHを合成する手法が報告されたが、水中では加水分解が進行してしまう(図1B)[3b,c]
今回、ロンドン大学のPowner教授らは、Orgelらも以前提唱していたAA-CNとH2Sとのチオリシスによるチオアミドを経由するAA-SH合成法に着目した。AA-CNをアシル化したAc-AA-CNを用いて、原始環境下でも存在していたフェリシアニド(K3[Fe(CN)6])などのチオカルボン酸活性化剤存在下H2Sを反応させることで、水中でα-ペプチドを生成するAA-CNライゲーションが進行することを発見したので紹介する(図1C)。

図1. (A) アミノニトリルのポリマー化 (B) NCAからAA-SHの合成 (C) 今回のAA-CNライゲーション

 

“Peptide ligation by chemoselective aminonitrile coupling in water”
Canavelli, P.; Islam, S.; Powner, M. W. Nature 2019,571, 546.
DOI: 10.1038/s41586-019-1371-4

論文著者の紹介


研究者:Matthew W. Powner
研究者の経歴:
-2005 BSc, MChem University of Manchester (Prof. David J. Proctor)
2005-2009 Ph.D, University of Manchester (Prof. John Sutherland)
2009-2011 Posdoc, Harvard Medical School (Prof. Jack W. Szostak)
2012-2015 Senior Lecturer at University College London
2015- Reader at University College London
研究内容:生命の起源に関する研究、光化学、多成分反応

論文の概要

本AA-CNライゲーションにおいて重要となるのが、まずアシルα-アミノニトリル(Ac-AA-CN)を用いることである。このAc-AA-CNはフェリシアニド存在下AA-CN (1)とチオ酢酸から簡便に合成できた(図2A)。
このアシル化体を用いることで①H2Sを用いたニトリルのチオリシスによるチオアミドの生成、②チオアミドの加水分解と、続くチオカルボン酸の活性化剤存在下でAA-CNのライゲーションが円滑に進行する。
①に関しては、詳細な議論はされていないものの、H2Sを用いて水中(pH 9)でAc-Gly-CNとGly-CNやMeCNなどの競争実験を行った結果、高化学選択的にAc-Gly-SNH2が得られたことから、アシル基の有用性が強調されている(図2B)。
②に関して、チオアミド(AA-SNH2)の加水分解の際、アシル化体ではチオカルボン酸(Ac-AA-SH)が良好な収率で得られる(図2C)。これに対し、アシル基がない場合ではチオカルボン酸は得られず、ジケトピペラジン(DKP)などが副生した。このAc-AA-CNを用いることで、著者らは計9種のAc-AA-SHの合成に成功した。
このようにして生成したAc-AA-SHは、酸化剤(フェリシアニド)を用いて活性化することでAA-CNやアミノ酸などとライゲーションできる(図2D)。
特筆すべき点は高い化学選択性である。例えばアミノ残基をもつAc-Lys-SHとAA-CNのライゲーションにおいて、側鎖上のアミノ基は反応せず、AA-CNのアミノ基での化学選択的なライゲーションができる。このときに重要となるのが、pHとアミノ基共役酸のpKa(pKaH)との相関であるが、詳細は論文を参照してほしい。この高い化学選択性により、AA-CNだけでなく20種の必須アミノ酸(AA)自体もAc-AA-SHとライゲーション可能である。いずれのAAも保護基を必要とせずともライゲーションできる。また、フラグメントライゲーションも可能であり、最大で11残基をもつペプチドの合成にも成功している。
以上、原始環境下に近い条件下(水中、中性)、ペプチド合成が可能なAA-CNライゲーション法が開発された。議論の耐えない生命の起源に関して、一石を投じる報告である。

図2. (A)AA-CNのアシル化 (B)チオリシスの化学選択性(競争実験) (C)チオアミドの加水分解 (D) Ac-AA-SHと各AA-Xのライゲーション

参考文献

  1. Hanafusa, H.; Akabori, S. Bull Chem. Soc. Jpn.1959, 32, 626. DOI: 10.1246/bcsj.32.626
  2. [a] Liu, R.; Orgel, L. E. Nature1997, 389, 52. DOI: 1038/37944[b] Maurel, M. C.; Orgel, L. E. Orig. Life Evol. Biosph. 2000, 30, 423. DOI: 10.1023/A:1006728514362
  3. [a]Okamoto, R.; Haraguchi, T.; Nomura, K.; Maki, Y. Izumi, M.; Kajihara, Y. Biochemistry 2019,58, 1672. DOI: 1021/acs.biochem.8b01239[b] Leman, L.; Orgel, L.; Ghadiri, M. R. Science2004, 306, 283. DOI:10.1126/science.1102722[c] Leman, L. J.; Ghadiri, M. R. Synlett 2017,28, 68. DOI: 10.1055/s-0036-1589410
The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 「関口存男」 ~語学の神様と言われた男~
  2. ケムステ版・ノーベル化学賞候補者リスト【2018年版】
  3. アゾベンゼンは光る!~新たな発光材料として期待~
  4. 有機合成化学協会誌2018年11月号:オープンアクセス・英文号!…
  5. 化学物質でiPS細胞を作る
  6. 特許の基礎知識(2)「発明」って何?
  7. ゾル-ゲル変化を自ら繰り返すアメーバのような液体の人工合成
  8. Goodenough教授の素晴らしすぎる研究人生

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. Arena/エーザイ 抗肥満薬ロルカセリンがFDA承認取得
  2. ペニシリン ぺにしりん penicillin
  3. 世界初!反転層型ダイヤMOSFETの動作実証に成功
  4. アルカロイドの科学 生物活性を生みだす物質の探索から創薬の実際まで
  5. 林 雄二郎博士に聞く ポットエコノミーの化学
  6. リチウムにビリリとしびれた芳香環
  7. 第八回 ユニークな触媒で鏡像体をつくり分けるー林民生教授
  8. Post-Itのはなし ~吸盤ではない 2~
  9. 分子標的薬、手探り続く
  10. 「引っ張って」光学分割

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

ヒドロゲルの新たな力学強度・温度応答性制御法

第230回のスポットライトリサーチは、東京農工大学大学院工学府(村岡研究室)・石田敦也さんにお願い致…

光誘導アシルラジカルのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応

可視光照射条件下でのアジン類のミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。官能基許容性が高いため…

イオン交換が分子間電荷移動を駆動する協奏的現象の発見

第229回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 新領域創成科学研究科(竹谷・岡本研究室)・山下…

化学産業における規格の意義

普段、実験で使う溶媒には、試薬特級や試薬一級といった”グレード”が記載されている。一般的には、特級の…

特許資産規模ランキング2019、トップ3は富士フイルム、三菱ケミカル、住友化学

株式会社パテント・リザルトは、独自に分類した「化学」業界の企業を対象に、各社が保有する特許資産を質と…

TQ: TriQuinoline

第228回のスポットライトリサーチは、足立 慎弥さんにお願い致しました。シンプルながらこれま…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP