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ロバート・レフコウィッツ Robert J. Lefkowitz

ロバート・レフコウィッツ(Robert Joseph Lefkowitz、1943年4月15日-)はアメリカの生理化学者であり、Gタンパク質共役型受容体(G protein coupled receptor; GPCR)についての先駆的な研究によって、2012年にブライアン・コビルカとともにノーベル化学賞を受けました。(写真:研究室ウェブページより)

 

ヒトをはじめとする多細胞生物は、お互いに情報を担う分子をやりとりして、信号を交わしコミュニケーションしています。やりとりされるシグナル分子を、細胞はそれぞれきちんと認識して、信号を受け取っています。このようなシグナル分子を認識する装置は、ほとんどの場合アミノ酸がつらなるタンパク質からできており、受容体と呼ばれます。その中でも、生命現象一般によく見られる仕組みが、Gタンパク質共役型受容体と呼ばれるタンパク質の一群であり、副腎皮質刺激ホルモン受容体の他、実際の具体例は枚挙にいとまがありません。

シグナル分子として機能する生理活性物質の単離や合成、構造活性相関から応用展開まで、天然物化学の方法論は今まで興隆してきました。この流れに対して、それらの受け皿となる標的タンパク質の先駆的な研究が、新たに2012年ノーベル化学賞として、評価されることになりました。

 

ロバート・レフコウィッツらは、39個のアミノ酸からできた副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone; ACTH)と呼ばれる生理活性ペプチドを研究材料にしていました。彼の研究チームは、この副腎皮質刺激ホルモンを精製したのち、放射性ヨウ素126で標識し、その機能を観察しようと考えました。この標識には、クロラミンTを酸化剤としてヨウ化ナトリウムとともに反応させ、チロシン残基のヒドロキシ基をヨウ素原子に置き換えることで達成しました。

 

GREEN201212Novel01.png

 

そして、副腎皮質の細胞から、細胞膜を含んだ画分を取り出し、アデニル酸環化酵素(のちにGタンパク質共役型受容体の下流にある因子と判明)活性を指標にして、副腎皮質刺激ホルモンの作用を調べることにしました。まず、標識していない副腎皮質刺激ホルモンと同様の生理活性を、放射性ヨウ素標識した副腎皮質刺激ホルモンでも確認し、標識の成功を確認しました。次に、放射性ヨウ素の放射能を追跡したところ、副腎皮質刺激ホルモンの受容体は細胞膜にあるらしいということが判明しました[1]。

そう、これが数々のシグナル分子の認識に関与するGタンパク質共役型受容体ファミリーへのほとんど最初の糸口だったのです。タンパク質の化学合成法をはじめ、技術が洗練された現在から見てみれば、確かに泥臭い実験です。しかし、「巨人の肩の上に立つ」の言葉のとおり、この発見の上に今の応用展開もあると思えば、その恩恵ははかりしれないことでしょう。

 

経歴

1966年コロンビア大学卒業

1977年デューク大学教授

 

受賞歴

1988年 ガードナー国際賞

2007年 アメリカ国家科学賞

2007年 ショウ賞

2012年 ノーベル化学賞

 

参考論文・ウェブサイト

[1] Lefkowitz RJ, Roth J, Pricer W. Pastan I (1970) “ACTH receptors in the adrenal: specific binding of ACTH-125I and its relation to adenylyl cyclase.” Proc Natl Acad Sci USA

[2] レコフウィッツ研究室ウェブページ(http://www.lefkolab.org/)

 

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