生合成を模倣した有機合成

　天然には複雑でかつ興味深い生物活性を有する化合物が多数存在する。しかし、天然から採取できるサンプルは微量で、また環境の変化により生物が生産しなくなってしまう場合がある。そこで、それを既知もしくは新規の反応を巧みに利用した化学合成を行い、生物学的研究に発展させていくことが天然物合成化学者に求められているが、その合成は登山にたとえられるほど困難なものもある。

　一方、生物がその化合物を合成するルート、すなわち生合成径路を１つの指針として天然物の化学合成を進めることは、より反応の進みやすい方向に沿って合成を進めることであり、その合成ルートの反応においては求めている立体配置の立体選択的構築を有利に進められることが多く、極めて合理的である。また、生合成仮説の検証という意味においても有意義である。そこで近年、生合成仮説に基づいて、それを模倣した天然有機化合物の全合成及び合成研究が多数展開されている。今回はそのような例をいくつかあげてみよう。

▼ Plagiospirolide

Plagiochila moritziana というコケより単離されたplagiospirolide A (1) は2をジエン、3aをジエンとしDiels-Alder反応によって反応することが生合成仮説として予想されていた。

そこで、加藤ら¹⁾は熱により3aに容易に異性化が起こるジエノフィル3bと2を合成し、これらを反応させたところ、なんとベンゼン中25℃という温和な条件で反応が進行し、plagiospirolide A (1)を得た。

興味深いことに、この付加反応には8種類の異性体が生成する可能性があるが、一種類の、すなわち1のみの立体を完全に選んでいる(Scheme 1)。

Scheme 1

▼ longithorone A

1994年、パラオ諸島の近海のホヤから単離・構造決定されたlongithorone A (4)は6個の不斉炭素とアトロプ異性を持つキノン構造を有しており合成的に興味深い。2002年Shairらは4を2回のDiels-Alder反応により合成するという生合成仮説に基づく合成をやってのけた。²⁾すなわち、フラグメント5aと5bを別途合成し、これらを分子間Diels-Alder反応により6を合成した。保護基を除去し、キノンに酸化したところ、室温という温和な条件で今度は分子内Diels-Alder反応が進行し、単一のジアステレオマーとしてlongithorone A (4)を与えた。

はじめのDiels-Alder反応の選択性は低いが、保護基はTBSはアトロプ異性の制御に利いており、このよううな複雑かつ大きな天然物を合成する方法として非常に有用と言える(Scheme 2)。

Scheme 2

▼ (-)-Cylindrocyclophanes

1992年に報告されたCylindrocyclophanes(8)は[7,7]paracyclophane骨格を有しており、同じ二つのrasorcinolが二量化したという生合成仮説が提唱されている。

　Smithらはこれらの生合成仮説を念頭に置いた合成を行った。³⁾すなわち、近年新たな合成法としてパワーを発揮しているクロスメタセシスを用いてモノマー9を二量化させることに成功させCylindrocyclophanes(8)の不斉合成を達成した。

Scheme 3

▼ FR-182877

　1998年、放線菌から単離されたFR-182877(11)はタキソールと同様にチューブリン脱重合阻害作用を示す。11の構造をみてわかるように多くの不斉点及び複雑に入り組んだ環状化合物であり、合成には困難が予想される。

　しかし、Sorensen、Evansらは同時にほぼ同様な合成ルートを提案し、それを実現させた⁴⁾。12や13のような大環状化合物を合成しこれより２つのDiels-Alder反応を進行させることにより、一挙にすべてのFR-182877(11)の炭素骨格と不斉点を導入した。しかも、得られた付加体は単一のジアステレオマーであった。両合成とも、予想通り簡単に反応が進行したように見えるが、相当の苦労を要していると考えられる。詳しくは、Sorensen、Evansらのfull paper⁵⁾を参照されたい。

Scheme 4
　

▼ epoxyquinol A&B and panepophenanthrin

　epoxyquinolA(16a),B(16b)は理化学研究所の長田らによって単離構造決定された天然物で血管新生阻害作用を有している。また、見てのとおり複雑な構造をしているが、長田らは同様の培養液からモノマー14が単離されたことから14の二量化によって生成したと生合成経路を提唱した。⁶⁾そのような観点から見てみると16のような複雑な骨格を有する天然物を合成することは一見非常に困難であるように見えるが、モノマー14を合成できると考えれば、合成経路が浮かんでくることだろう。同様に、ユビキチン活性酵素阻害剤であるpanepophenanthrin(19)は、モノマー18の二量化、アセタール化によって得ることができると考えられる。

　実際、16a、16bは林ら、Porco、Mehta⁷⁾らによって、また19はBaldwin、Porco、Mehtaらによって⁸⁾全合成が達成された。今回は16a、16bは林らの合成、19はPorcoらの合成を簡単に紹介する。

14の１級水酸基のみを二酸化マンガンによって酸化することにより15が生成し、15の6π-電子環状反応が進行した。続いて室温で放置するだけでDiels-Alder反応が進行し16aを40%、16bを25%の収率で得ることができた。この結果は長田らの生合成仮説をフラスコ内で実証したことになり非常に興味深い。

Scheme 5

　また、Porcoらは17のTBS及びケタールを脱保護し18を得て、その条件下以下のような分子内Dilels-Alder反応を経て19の全合成を達成した。Porcoらは３級水酸基の存在が重要だと報告しており、この3級水酸基によるカルボニルのヘミアセタール化は、19の構造をほぼ不可逆にしている。３級水酸基がない18で分子間Diels-Alder反応を行うと二量体は生成するが、熱をかけることにより単量体に戻ってしまう。つまり、この3級水酸基は逆反応を起こさせないための"鍵"の役割をしていると述べている。

Scheme 6

　以上、いくつかの生合成経路の考察に基づいた天然物の全合成について述べてきたが、これらは天然物を合理的かつ立体選択的に合成できる、非常に有用なヒントを示してくれている。最後に、これらの生合成仮説にはDiels-alder反応を介しているものが多い。なお生合成ではDiels-alder反応を触媒する酵素（Diels-Alderase）の存在が指摘されており、近年その存在が明らかとなっている。⁹⁾参考文献を参照されたい。化学って面白いよね！！

（2004.9.10 ブレビコミン）

▼参考、関連文献

1) N. Kato et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1994, 1047.

2) M. E. Layton, C. A. Morales, and M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc., 124, 773 (2002).
3) A. B. Smith, III et al, J. Am, Chem. Soc., 123, 5925 (2001).
4) E.J. Sorensen, et al, J. Am. Chem. Soc, 124, 4552 (2002).

D. A. Evans, et al, Angew. Chem., Int. Ed., 41, 1787 (2002).

5) E.J. Sorensen, et al, J. Am. Chem. Soc., 125, 5393 (2003).

D. A. Evans, et al, J. Am. Chem. Soc., 125, 13531 (2003).

6) H. Osada, et al, J. Am. Chem. Soc., 124, 3496 (2002).

7) Y. Hayashi et al, Angew. Chem., Int. Ed., 41, 3192 (2002).

J. A. Porco. Jr, et al., Org. lett. 4, 3267 (2002).

G, Mehta, et al, Tetrahedron Lett., 44, 3569 (2003).

8) J, A. Porco Jr, et al, Angew. Chem., Int. Ed., 42, 3913 (2002).

J. E. Baldwin, et. al, Org lett., 5, 2987 (2003).

G. Mehta, et al, Tetrahedron Lett., 45, 1985 (2004).

9) 及川英秋, 有合化, 62, 778 (2004).

・K. Nakanishi et al, "Natural Products Chemistry", Vo1-3, Kodansha Academic Press (1974-1983).