デイビッド・サーラ(David Sarlah、1983年X月XX日–)は米国の有機化学者である。米国ライス大学教授(研究室HP)

経歴

2006 リュブリャナ大学　学士号取得
2011 スクリプス研究所　博士号取得 (K. C. Nicolaou 教授) (研究室HP・ケムステ)
2011–2014 ETHチューリッヒ　博士研究員 (Erick M. Carreira 教授) (研究室HP・ケムステ)
2014–2021 イリノイ大学　助教授
2019–    パヴィア大学　非常勤准教授
2021–2024  イリノイ大学　准教授
2024– ライス大学　教授

受賞歴

2016 National Science Foundation CAREER Award
2017 Sloan Research Fellowship
2017 Lincoln Excellence for Assistant Professors Scholars Award
2018 Thieme Chemistry Journals Award
2018 ACS Young Investigator
2019 Grammaticakis-Neumann Prize
2019 BMS Unrestricted Grant Award in Synthetic Chemistry
2019 NOS Young Investigator
2019 ERC Staring Grant
2019 Amgen Young Investigator Award
2019 Eli Lilly Grantee Award
2020 FMC New Investigator Award
2020 American Cancer Society Scholar
2020 Kyoto Rising-Star Award Lectureship (Merck Sharp & Dohme)
2021 Arthur C. Cope Scholar Award of the American Chemical Society
2026 Elias J. Corey Award for Outstanding Original Contribution in Organic Synthesis by a Young Investigator

研究概要

MTADを用いた脱芳香族的官能基化
MTAD(N-メチル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン)を用いた脱芳香族化反応の開発に精力的に取り組んでいる。脱芳香族化反応により、単純で入手容易なアレーンをより複雑で幅広い応用可能性をもつ分子への変換が可能である。2016年に芳香族化合物とアレノフィルの可視光駆動型[4 + 2]環化付加反応を基盤とした新たな脱芳香族化戦略を報告した(図A)^[1a]。まず、MTADに可視光を照射することで励起MTADが生じ、アレーンと電荷移動錯体を形成する。この際、MTADの特徴的なマゼンタピンクから白色に変化する(図B)。その後、[4 + 2]環化付加反応が進行することでアルケンをもつ二環式中間体を与える。続けて、アルケンの変換や遷移金属触媒反応など種々の反応が適用可能である。アルケンの変換例として、二環式中間体をジオール化の条件に付した後、UR基(MTAD由来の架橋構造)を除去することで、ジヒドロジオールやジアミノジオールの合成が可能である(図C)^[1a]。また、二環式中間体をジアゾジカルボキシレートで還元した後、UR基を変換して種々の官能基を導入した^[1b]。

MTADを用いた脱芳香族化反応によって得られる二環式中間体に対して、遷移金属触媒と求核剤を作用させることで、1,4-置換体および1,2-置換体の合成に成功した。パラジウム触媒存在下、リチオ化したケトン/エステル、グリニャール試薬、アミン、オキシムを作用させることで、1,4-カルボアミノ化が進行した^[2a–2d]。また、ヒドリド試薬を作用させることでヒドロアミノ化体も合成することができた^[2e]。次にニッケル触媒を用いると、trans-1,2-置換体が得られることがわかった^[2f]。パラジウムとニッケルの反応性は異なり、syn-1,4-あるいはtrans-1,2-カルボアミノ化体が相補的に得られた。これは、パラジウムのη³-中間体に対する外圏的求核攻撃、ニッケルのη⁵-中間体における内圏的求核攻撃による結果であると示唆された。さらに、本反応は銅触媒を用いても、1,2-ヒドロアミノ化^[2g]および1,2-カルボアミノ化^[2h]が進行した。二環式中間体がanti-S_N2’型で酸化的付加してσ-アリル銅錯体を形成したため、trans-1,2-置換体が得られた。

MTADの脱芳香族化反応を鍵とした天然物合成にも取り組んでいる。ベンゼンを原料とした脱芳香族化反応により1,2-ジヒドロベンゼン環を構築した後、ジアステレオ選択的な酸化でテトラオールを構築した。その後4工程を経て(+)-pancrastatinを合成した^[3a]。一方、1,2-ジヒドロベンゼン環をブロモヒドロキシ化した後、4工程で(+)-lycoricidineを合成し、C7位選択的なヒドロキシ化によって(+)-narciclasineの全合成を計八工程で達成した^[3b]。同様の戦略で(±)-idarubicinone (テトラセンから8工程)^[3c]、(+)-ribostamycin (ベンゼンから10工程)^[3d]、sannamysin B/A (ベンゼンからそれぞれ14, 17工程)^[3e]の全合成を報告した。

MTADの脱芳香族化によって得られる二環式中間体に対して、マンガン(II)過塩素酸塩と過酢酸を作用させることでエポキシ化した後、ウレア基の除去と電子環状反応によってオキセピンの合成にも成功した^[4a,b]。また、シクロプロパン化を経由することで、シクロヘプタトリエン環の構築も可能にした^[4c]。さらに、二環式中間体に対して、鉄触媒存在下グリニャール試薬を作用させることで縮環化合物を合成した後、p-chloranilによる酸化で再芳香族化することで、π拡張分子の合成も達成した^[4d]。

 
複雑天然物の全合成
海洋性トリテルペノイドに属するイソマラバリカン類は特定のがん細胞系において選択的かつ強力なアポトーシス誘導活性を示すことが知られ、これら天然物群の網羅的な合成戦略の開発に成功した^[5a-c]。(±)-Rhabdastrellic acid A、stelletin E、および(+)-stelletin Aは特徴的なtrans–syn–trans型のコア構造を有する。安価なゲラニルアセトンを原料として、ラジカルポリエン環化およびRautenstrauch環化異性化により母骨格を構築した。その後、Zincke反応を用いて合成した側鎖とのStilleカップリングと光異性化によって、イソカラバリカン類の全合成を達成した。
また同様の中間体を用いて、ペルヒドロベンゾ[e]インデン骨格をもつ天然物の合成にも着手し、rhabdastin B (trans–syn–trans型)およびdasyscyphin B (trans–anti–cis型)の全合成に成功した^[5d]。一方でパラジウム触媒を用いたRautensrauch環化異性化を経由することでtrans–syn–cis型の母骨格をもつN-acetyl-polyveolineを合成した。

ノルセンブラノイド型ジテルペノイドは、シヌラリア属の軟質サンゴから単離された海洋天然物であり、抗白血病作用、抗血栓作用、抗炎症作用などを示すことが報告されているが、その作用機序は未解明であった^[6]。当該天然物群には、5/6/7 および 5/7/6 の炭素三環骨格を含む複数の骨格様式がある。エノンから合成したチオエステルとスズ試薬のLiebeskind–Sroglカップリング、続く付加・脱離によって5/6/7三環式骨格を構築し、官能基変換により(–)-scabrolide Aを合成した^[6a]。これにBurgess試薬を作用させることで(–)-yonarolideへと誘導した。一方で、エノンからジメチルアセタールをもつ化合物を合成し、エノンの向山–マイケルおよび向山アルドールによって、5/7/6三環式骨格を形成した^[6b]。最後に酸化段階を調整して(–)-scabrolide Bを合成した後、単工程で(–)-sinuscalide C、(+)-ineleganolide、(+)-fragilolide Aを与えた。

また、メロテルペン系天然物の中でも特異な構造をもつセスキテルペン-トロポロン類は、抗がん、抗真菌、抗マラリア、抗菌など多様な生物活性を示す。ジアステレオ選択的な分子内[2 + 2]環化付加反応、続く開環反応によりトロポロン構造を構築し、(–)-10-hydroxyhumuleneもしくはα-humuleneとのヘテロ-Diels–Alder反応によって、(–)-epolone Bおよび(±)-dehydroxypycnidioneを合成した^[7]。

さらにペプチド大員環を有する複雑天然物の全合成にも取り組んでいる。Darobactin Aはグラム陰性菌に対する活性を有し、インドールを2つ含む大員環が特徴的である^[8a]。ヨードアレーンに対して比較的低温でLarockインドール合成条件に付したところ、アトロプ選択的にインドールを構築した。アルキンがパラジウムに挿入する際、より歪みの小さい立体配座で環化したと考えられる。その後、2度目のLalockインドール合成によって、darobactin Aの主骨格を構築した。

またpyritide Aの全合成も達成した^[8b]。Pyritide Aは中央に特徴的なピリジン環とペプチド17員環を有する。α,β-ジケトエステルとチオカーバメートの脱水縮合によって、1,2,4-トリアジン環を構築し、ノルボルナジエンとのDiels–Alder反応/逆Diels–Alder反応を経てピリジン環を合成した。

ケミカルバイオロジー^[3b]
合成した多環縮環化合物の物性解明にも取り組んでいる。前述のMTADを用いたベンゼンの脱芳香族化反応を鍵として合成した(+)-lycoricidineのC7位選択的な官能基化を開発し、複数の誘導体の抗癌活性を評価した^[3b]。その結果、C7位にアミノ基を導入することで活性が向上することを明らかにした。また、前述で合成した(+)-narciclasineなどのIsocarbostyril型アルカロイドは有望な活性を示すが、代謝に関する情報はほとんどなかった。そこで、代謝安定性を高める目的で代謝されやすい部位に重水素を導入することにした。重水素化体(+)-narciclasine-d₅および(+)-narciclasine-d₂を代謝試験したところ、どちらも(+)-narciclasineと同じ活性をもちながら、約30%分解されにくくなることがわかった。つまり、(+)-narciclasineではメチレン部位とシクロトリオール部分が代謝されやすい部位であることが示唆された。

動画

Kharkiv Chemical Seminar (2023/10/19)
コメント&その他

• Nicolaou研時代から全合成に着手し、biyouyanagin A/B^[9a-c]、cylindrocyclophanes A/F^[9d]、hirsutellone A–C^[9e,f]、epicoccin G^[9g]などの全合成を達成している。

• Carreira研時代はイリジウム触媒と不斉配位子(R)-Lを用いた不斉アリル化反応の開発をした^[10]。

• Carreira研時代にΔ⁹-tetrahydrocannabinols^[11]の全合成も達成した。

• スロベニアのツェリエ出身^[12]
• 両親は果実シロップを製造する小さな家族経営の会社を営んでいて、品質管理用の小さな実験室があり、子どもの頃はよくその実験室で過ごしていたそう。高校を卒業する頃までには、グリニャール反応、LAH還元、オゾン分解、ルミノール合成など、基本的な反応の多くをすでに経験していた^[13]。
• 化学者でなかったら、家族の職業と深く関わる食品化学者または食品エンジニア^[13]。
• 歴史上の人物で一緒に食事するなら、RobinsonとWoodward^[13]。
• 無人島に音楽アルバムを持っていくならレッド・ツェッペリンの「Mothership」。大学院時代、このアルバムにずいぶん助けられたそう^[13]。
• 大柄で迫力満点と思いきや、意外とお茶目。有機化学のディスカッションが始まるとスイッチON、学生以上にとにかくアツい人。大学院の時に東北大学を訪問して以来日本が大好きになり、特に日本の文房具が気に入っている^[14]。
• Sarlah研では、金曜日に最新の文献の抄録会、土曜日に研究進捗報告会 + of the week セミナー（Sarlah研のHPにアップ）、火曜日にJunior meeting（M1〜D1相当の学生を対象とした勉強会）が行われているそう^[15]。

関連文献

1. (a) Southgate, H.; Pospech, J.; Fu, J.; Holycross, D.; Sarlah, D. Dearomative Dihydroxylation with Arenophiles. Nat. Chem. 2016, 8, 922–928. DOI: 1038/nchem.2594 (b) Okumura, M.; Nakamata Huynh, S. M.; Pospech, J.; Sarlah, D. Arenophile-Mediated Dearomative Reduction. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15910–15914. DOI: 10.1002/anie.201609686
2. (a) Okumura, M.; Shved, A. S.; Sarlah, D. Palladium-Catalyzed Dearomative syn-1,4-Carboamination. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17787–17790, DOI: 1021/jacs.7b11663 (b) Tang, C.; Okumura, M.; Zhu, Y.; Hooper, A. R.; Zhou, Y.; Lee, Y.-H.; Sarlah, D. Palladium-Catalyzed Dearomative syn-1,4-Carboamination with Grignard Reagents. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 10245–10249. DOI: 10.1002/anie.201905021 (c) Wertjes, W. C.; Okumura, M.; Sarlah, D. Palladium-Catalyzed Dearomative syn-1,4-Diamination. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 163–167. DOI: 10.1021/jacs.8b13030 (d) Tang, C.; Okumura, M.; Deng, H.; Sarlah, D. Palladium-Catalyzed Dearomative syn-1,4-Oxyamination. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 15762–15766. DOI: 10.1002/anie.201909838 (e) Gilbert, R.; Davis, C. W.; Bingham, T. W.; Sarlah, D. Palladium-Catalyzed Dearomative 1,4-Hydroamination. Tetrahedron 2024, 163, 134135. DOI: 10.1016/j.tet.2024.134135 (f) Hernandez, L. W.; Klöckner, U.; Pospech, J.; Hauss, L.; Sarlah, D. Nickel-Catalyzed Dearomative trans-1,2-Carboamination. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4503–4507. DOI: 10.1021/jacs.8b01726 (g) Davis, C. W.; Zhang, Y.; Li, Y.; Martinelli, M.; Zhang, J.; Ungarean, C.; Galer, P.; Liu, P.; Sarlah, D. Copper-Catalyzed Dearomative 1,2-Hydroamination. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202407281. DOI: 10.1002/anie.202407281 (h) Davis, C. W.; Li, Y.; Zhang, Y.; Siddiqi, Z.; Liu, P.; Sarlah, D. Copper-Catalyzed Dearomative trans-1,2-Carboamination. ACS Catal. 2024, 14, 10132–10137. DOI: 10.1021/acscatal.4c02656
3. (a) Hernandez, L. W.; Pospech, J.; Klöckner, U.; Bingham, T. W.; Sarlah, D. Synthesis of (+)-Pancratistatins via Catalytic Desymmetrization of Benzene. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15656–15659. DOI: 1021/jacs.7b10351 (b) Bingham, T. W.; Hernandez, L. W.; Olson, D. G.; Svec, R. L.; Hergenrother, P. J.; Sarlah, D. Enantioselective Synthesis of Isocarbostyril Alkaloids and Analogs Using Catalytic Dearomative Functionalization of Benzene. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 657–670. DOI: 10.1021/jacs.8b12123 (c) Dennis, D. G.; Okumura, M.; Sarlah, D. Synthesis of (±)-Idarubicinone via Global Functionalization of Tetracene. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 10193–10198. DOI: 10.1021/jacs.9b05370 (d) Ungarean, C. N.; Galer, P.; Zhang, Y.; Lee, K. S.; Ngai, J. M.; Lee, S.; Liu, P.; Sarlah, D. Synthesis of (+)-Ribostamycin by Catalytic, Enantioselective Hydroamination of Benzene. Nature Synthesis 2022, 1, 542–547. DOI: 10.1038/s44160-023-00357-9 (e) Zhang, J.; Shimakawa, T.; Ungarean, C. N.; Lee, S.; Zhu, Q.; Zhong, S.; Sarlah, D. Enantioselective Total Syntheses of Sannamycins A and B. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 31476−31481. DOI: 10.1021/jacs.5c11901
4. (a) Siddiqi, Z.; Sarlah, D. Reimagining Dearomatization: Arenophile-Mediated Single-Atom Insertions and π-Extensions. Acc. Chem. Res. 2025, 58, 1134–1150. DOI: 1021/acs.accounts.5c00035 (b) Siddiqi, Z.; Wertjes, W. C.; Sarlah, D. Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10125–10131. DOI: 10.1021/jacs.0c02724 (c) Piacentini, P.; Bingham, T. W.; Sarlah, D. Dearomative Ring Expansion of Polycyclic Arenes. Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 134, e202208014. DOI: 10.1002/anie.202208014 (d) Matsuoka, W.; Ito, H.; Sarlah, D.; Itami, K. Diversity-oriented Synthesis of Nanographenes Enabled by Dearomative Annulative π-extension. Nature Commun. 2021, 12, 3940. DOI: 10.1038/s41467-021-24261-y
5. (a) Boyko, D. Y.; Huck, C. J.; Sarlah, D.Total Synthesis of Isomalabaricane Triterpenoids. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14131−14135. DOI: 10.1021/jacs.9b08487 (b) Huck, J. C.; Boyko, Y. D.; Sarlah, D. Total Synthesis of Stelletins through an Unconventional Annulation Strategy. Acc. Chem. Res. 2021, 54, 1597–1609. DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00840 (c) Boyko, Y. D.; Huck, C. J.; Ning, S.; Shved, A. S.; Yang, C.; Chu, T.; Tonogai, E. J.; Hergenrother, P. J.; Sarlah, D. Synthetic Studies on Selective, Proapoptotic Isomalabaricane Triterpenoids Aided by Computational Techniques. J. Am. Chem.Soc. 2021, 143, 2138–2155. DOI: 10.1021/jacs.0c12569 (d) Yang, C.; Huck, C. J.; Boyko, Y. D.; Ning, S.; Vezonik, U.; Shved, A. S.; Denmark, S. E.; Mai, D. K.; Sarlah, D. Stereodivergent Synthesis of Perhydrobenz[e]indene Terpenoids. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 24847–24856. DOI: 10.1021/jacs.5c07068
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7. Bemis, C. Y.; Ungarean, C. N.; Shved, A. S.; Jamieson, C. S.; Hwang, T.; Lee, K. S.; Houk, K. N.; Sarlah, D. Total Synthesis and Computational Investigations of Sesquiterpene-Tropolones Ameliorate Stereochemical Inconsistencies and Resolve an Ambiguous Biosynthetic Relationship. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6006–6017. DOI: 1021/jacs.1c02150
8. (a) Nesic, M.; Ryffel, D. B.; Maturano, J.; Shevlin, M.; Pollack, S. R.; Gauthier, D. R., Jr.; Trigo-Mouriño, P.; Zhang, L.-K.; Schultz, D. M.; McCabe Dunn, J. M.; Campeau, L.-C.; Patel, N. R.; Petrone, D. A.; Sarlah, D. Total Synthesis of Darobactin A. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 14026– DOI: 10.1021/jacs.2c05891 (b) Hooper, A. R.; Oštrek, A.; Milian-Lopez, A.; Sarlah, D. Bioinspired Total Synthesis of Pyritide A2 through Pyridine Ring Synthesis. Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202212299. DOI: 10.1002/anie.202212299
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10. Krautwald, S.; Sarlah, D.; Schafroth, M. A.; Carreira, E. M. Enantio- and Diastereodivergent Dual Catalysis: α-Allylation of Branched Aldehydes.Science 2013, 340, 1065–1068. DOI: 1126/science.1237068
11. Schafroth, M. A.; Zuccarello, G.; Krautwald, S.; Sarlah, D.; Carreira, E. M. Stereodivergent Total Synthesis of Δ⁹-Tetrahydrocannabinols. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 13898–13901. DOI: 1002/anie.201408380
12. (a) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reactions in Total Synthesis. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 4442–4489. DOI: 1002/anie.200500368 (b) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Metathesis Reactions in Total Synthesis. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 4490–4527. DOI: 10.1002/anie.200500369
13. Brennan, M. The Sceptical Chymist | Reactions: David Sarlah. Springer Nature Research Communities 2019. (リンク)
14. ケムステ記事：「脱芳香族的二重官能基修飾化反応の研究」ーイリノイ大学David Sarlah研より
15. 2024–2025年にポスドクを勤めていた田渡司 博士（現在、京都大学高須研助教）より伺いました。

関連リンク

研究室HP
ケムステ記事(2019/2/25)：ベンゼン環を壊す“アレノフィル”
ケムステ記事(2020/8/7)：アレノフィルを用いるアレーンオキシドとオキセピンの合成
ケムステ記事(2021/10/19)：市販の化合物からナノグラフェンライブラリを構築 〜新反応によりナノグラフェンの多様性指向型合成が可能に〜
ケムステ記事(2022/10/27)：グラム陰性菌を爆沈！！Darobactin Aの全合成