「プロドラッグ」という言葉をご存知でしょうか？

生体内で何らかの変換を受けた後に、活性を発現する薬物のことを指します。活性体が持つ物理的・化学的あるいは薬物動力学的に不利な点（具体的には、溶解性、吸収性、移行性、毒性、代謝の受けやすさなど）を克服するために設計された薬物です。そう！今や時の薬となった「タミフル」もプロドラッグの一つ。

タミフルの真の活性体は上図の右に示したカルボン酸体です。しかし、我々が薬として飲んでいるタミフルはエチルエステルで保護された状態のものです。タミフルは経口薬で、腸を主とした消化管から吸収されます。しかし、カルボン酸のような極性基は細胞膜に対する透過性が悪く、このままでは吸収が困難です。そこでエステルで保護し脂溶性を上げることで、経口吸収性を担保しています。タミフルは内服後、肝臓にある代謝酵素であるカルボキシルエステラーゼ(CE)により速やかに活性物質へ変換されます。

プロドラッグにはさらにバージョンアップされたものが開発されています。その一つがカペシタビン(capecitabine)と呼ばれる経口抗がん剤です。カペシタビンの真の活性体はFluorouracil(フルオロウラシル;以下5-FU)です。もとのカペシタビンの構造と比べてかなりシンプルですね。さてどうやってカペシタビンは5-FUへと変換されるのでしょうか？

　経口薬のカペシタビンは消化管で未変化体のまま吸収された後、
肝臓のカルボキシルエステラーゼ(CE)により加水分解され5′-DFCRとなる．次に主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼ（CD）により5′-DFURに変換される．更に，腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼ（TP）により活性体である5-FU に変換され抗腫瘍効果を発揮します。つまり、本剤はトリプルプロドラッグということになります。んー、考えた人すごい。合成も大活躍です。

　ここまではキレイな話ですが、デメリットもあります。研究の複雑化です。代謝によって脱離した部分に毒性があってはなりません。代謝物の代謝物も出来てきます。それらの排出経路・薬物相互作用もしっかり把握しなければなりません。脱離速度と薬効の相関がきちんとしてないといけません。などなど、仕事量が倍になるのは間違いなしです。

• 参考文献

日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）122，549～553（2003)