前回まで
1. 設定温度と系内の実温度のお話
2. 温度値をどう判断するか
3.反応操作をしなくても、化合物は変化する
皆さんはわざと失敗する条件で実験したことはありますか？
意味もなくする人は少ないと思います。合成研究では成功条件に価値があり、その再現性が高いとより価値が上がります。
「チャンピオンデータを採用すること」は一般的で、収率低下したデータは「ノイズ」として扱われ、積極的に記録に残されることは多くありません。
しかし、スケールアップではそのノイズが実験対象になります。
失敗条件を把握する
エジソンの格言に
私は失敗したことがない。ただ、1万通りのうまく行かない方法を見つけただけだ
（I have not failed. I’ve just found 10,000 ways that won’t work.）
というものがあります。
実験とはまさしくその通りで
- 何が原因でうまくいくのか
- 何が原因でうまくいかないのか
の両方が重要です。
特に製造レシピを作る際は「何が原因でうまくいかないのか」を把握することが極めて重要になります。
面白いことですが先端技術とプロセス化学の研究目的は大きく異なり、正反対と言っても良いかもしれません。
- 先端技術は成功を探すことが目的で
- プロセス化学は失敗を把握することが目的です。
プロセス化学は成功した事象を扱うことを前提としており、それを確実に成功させることが目的だからです。
失敗の把握とはつまり、失敗する実験をあえてするということになります。
この実験データをネガティブデータ（ネガデータ）と言います。
ネガティブデータをとる理由
「失敗条件で実験する」と言われてもピンと来る人は少ないかもしれません。
ネガティブデータは単なる失敗記録ではなく、成功条件の幅を把握するための測定点です。
これは「絶対に失敗できない一回」があるとき、極めて重要な情報になります。
例えば
- 高価な原料を消費する場合
- 操作者や装置が変わる場合
などです。
工場製造やスケールアップがまさにその対象になります。
スケールアップをする前段階として、最適条件の幅を把握するのがネガティブデータ取りの実験になります。
前述した系内温度などの環境要因やmol比率などの設定要素の情報がこの「幅」を知る上で重要になります。
最適条件で反応が管理できるか
ネガティブデータを取得して最適条件の幅を決めると同時に、最適条件を保持し続けれる環境（機器）であるかも確認が必要です。
例えば反応剤の滴下速度の管理幅がある場合、手押しによる滴下は不適であり、シリンジポンプなどの滴下装置が推奨されます。
同じように製造設備でも設定した滴下速度に合うポンプの選定が必要になります。
条件幅が決まっても、その条件を行う人間や設備が再現できなければ、その条件の価値は無くなります。
その場合、
- 操作者や設備に即した条件へ再設定する
- 再現できる設備を導入する
といった対応が必要になります。
したがって反応の再現性と共に、操作の再現性も確認することが必要になります。
ネガティブデータ取りの例
試薬Aを滴下する反応のネガティブデータを取るとします。
現在判明している最適条件は以下の通りです。
- 設定温度 ：-20℃
- 固体試薬A ：原料に対し1.2mol倍
- 反応熱 ：無視できる程度
- 目標収率 ：90%
また、実運転では以下の振れが予想されるとします。
- 装置温度 ：設定温度に対して±5℃
- 試薬A添加量 ：±0.2mol倍
この場合は以下の条件で収率に変動がないか確認します。
- 設定温度
①-15℃、②-25℃ (場合によって③-30℃、④-10℃) - 試薬投入量
①1.0mol倍、②1.4mol倍 (場合によって③1.6mol倍、④0.8mol倍)
ここで①、②の条件で目標の収率が確認されれば、予想される振れは許容範囲と判断できます。
この場合、本製造レシピの設計範囲は①～②の範囲と確定できます。
確認する条件は場合によって③、④の条件のように広めに取る場合もあります。
もし再現が取れない場合は、最適条件の幅はより狭いということが分かり、更に狭めた条件で確認する必要があります。
また、現予定の装置と投入法は不適である可能性があるため、再検討が必要という結論になります。
図 ネガティブデータを用いた製造レシピの設計範囲の確定
まとめ
プロセス化学では失敗を把握することが重要です。そのためには様々な要素の情報が必要です。
ネガティブデータを取得することで
- 最適条件（反応の再現性）の幅を決定し、
- それを実現できる操作方法の選定できます。
このようにして確実な成功を作り出すことがプロセス化学の目的となります。
