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化学者のつぶやき

アレノフィルを用いるアレーンオキシドとオキセピンの合成

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脱芳香族化を伴う直接的な酸化により芳香族化合物からアレーンオキシドとオキセピンを合成する手法が開発された。温和な条件で進行し、不安定なアレーンオキシドが得られる。

アレーンの酸化反応

哺乳類や真菌の生体内において、芳香族化合物は酸化酵素によりアレーンオキシドへと代謝される(図1A)[1]。アレーンオキシドはオキセピンと原子価互変異性の関係にある。また、1,2-ヒドリド転位により容易にフェノールへ変換される(NIHシフト)。アレーンオキシドと種々の求核剤との反応で生成するtrans-ジヒドロジオール誘導体は、一次、二次代謝産物の生合成や薬物代謝に関わる前駆体である。特異な化学的性質のみならず、その生物学的な重要性から、アレーンオキシドの化学合成はこれまで数々の試みがなされてきた。
しかし、アレーンオキシドの合成法は限られている(図1B)。代表的な合成法は、Birch還元または細菌の酸化酵素を用いたジヒドロキシル化によって脱芳香族化し、その後数工程の変換によってアレーンオキシドへと導く手法である[2]。一方、オキセピンの合成法も少なく、フタルアルデヒドの増炭反応または7-オキサベンゾノルボルナジエンの光異性化による合成が報告されている[3,4]。しかし、アレーンの直接エポキシ化によるアレーンオキシドおよびオキセピンの合成は未だ発展途上である。
本論文著者であるイリノイ大学のSarlah助教授らは、2016年にアレノフィルを用いたアレーンの脱芳香族化反応を報告した(図1C)[5,6]
可視光照射下、MTADとアレーンとの[4+2]付加環化反応が進行する。得られた脱芳香族化体は、オスミウム酸化やジイミド還元、Pd触媒を用いた1,4-カルボアミノ化を経て種々の脂環式化合物へ誘導が可能である。今回、著者らは同様の脱芳香族化反応とMn触媒によるエポキシ化反応を用いて、アレーンオキシドおよび3-ベンゾキセピンの合成に成功した(図1D)。本反応はヘテロアレーンにおいても反応が進行する。

図1. (A) 代謝におけるアレーン酸化 (B) アレーンオキシド・オキセピンの合成 (C) 著者の先行研究 (D) 今回の反応

Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines

Siddiqi, Z.; Wertjes, W. C.; Sarlah, D. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10125–10131.

DOI: 10.1021/jacs.0c02724

論文著者の紹介


研究者:David Sarlah
研究者の経歴:
–2006 BSc, University of Ljubljana, Slovenia (Prof. Roman Jerala)
2006–2011 Ph.D, The Scripps Research Institute, USA (Prof. K. C. Nicolaou)
2011–2014 Postdoc, ETH, Switzerland (Prof. Erick M. Carreira)
2014– Assistant Professor at University of Illinois, Urbana-Champaign, USA
研究内容:天然物合成、ケミカルバイオロジー、脱芳香族化反応の開発

論文の概要

本反応は次の機構で進行する(図2A)。アレーン1としてベンゼン誘導体を用いた場合、MTAD(2)存在下、可視光照射により[4+2]付加環化反応が進行する。続いて、Mn(ClO4)2および1,10-フェナントロリン、過酢酸を作用させ、エポキシド3が得られる。3に水酸化カリウムを作用させ、ウラゾール部位を加水分解することで環状セミカルバジド中間体4に導き、Ni2O3によるセミカルバジドの脱離を経てアレーンオキシド5を与える。本反応は、ベンゼン(5a)やtert-ブチルベンゼン(5b)に適用可能であった。また、電子不足なベンゼン誘導体の付加環化反応は進行しないが、オルトエステル(5c)から所望の生成物に導くことができた。
また、1に多環式アレーンを用いた場合、同様の三工程の変換により3-ベンゾキセピン6を与える。ただし、エポキシ化の配位子にはピコリン酸を用いる必要があった。また、6は酸素に安定であるため、セミカルバジドの脱離において酸素を酸化剤として利用することができた。本反応は、無置換または電子求引基を有するナフタレン(6a,6b)に適用可能であった。また、フェナントレン(6c)は両端の芳香環が酸化される一方、フェニルナフタレン(6d)はナフタレン環が選択的に酸化された。ヘテロアレーン(6e)に対しても反応が進行した。なお、56は誘導化が可能である(図2B)。

図2. (A) アレーンオキシド・オキセピンの合成 (B) 誘導化

以上、アレーンオキシドとオキセピンの新規合成法が開発された。本手法は、合成中間体の有用な構築法としての利用が期待される。

 

山口 研究室

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