スウェーデン王立科学アカデミーは７日、２０１５年のノーベル化学賞を英米の研究機関に所属する３氏に授与すると発表した。授賞理由は「ＤＮＡ修復のメカニズムの研究」。日本人の３日連続の受賞はならなかった（引用：毎日新聞）。
「有機化学の年」はずれ！また、今回予想投票を行った候補者ばかりか、ノーベル化学賞候補者のなかにも名前がありませんでした。いやー、予想は本当に難しい。今回の受賞は生化学分野から「細胞内のDNA修復機構の解明研究」。その研究の先駆けとなる研究をおこなった、スウェーデン、トマス・リンダール博士、米国ポール・モドリッチ博士、トルコ出身のアジズ・サンジャル博士の3氏が受賞しました。
DNAの損傷から修復にかけての一連の流れを「分子レベル」で解明したのでれっきとした「化学賞」です。しかし、DNA修復機構は教科書にも載っている話であり、どのメディアでも受賞対象として見られていなかったのが不思議なぐらいです（むしろ受賞していないことをしりませんでした）。では、簡単に受賞者の研究を紹介していきましょう。
DNA修復とは
DNA（デオキシリボ核酸 ）は皆さんご存知の通り、糖とリン酸、塩基からなる核酸のポリマー（ポリヌクレオチド）。2本のポリヌクレオチドが二重らせんをつくり、細胞の中心にいすわって、遺伝子情報の継承に重要な役割をもっている分子です。そんなDNAも有機分子なので、化学物質や紫外線による”攻撃”、複製の誤りなどで1日に何万回も損傷（化学反応）します。損傷したままですと、想像の通り遺伝子の継承に問題がでてしまいます。そこで、細胞はそれを修復することを行なうわけです。それを細胞によるDNAの修復と呼んでいます。ちなみに、どうしても修復できないものに関しては、細胞死（アポトーシス）といわれる細胞の”自殺”に導かれます。
こんな風に修復している…わけではない。
では、DNAの修復と簡単にいいますが、前述したようにDNAは分子です。化学反応が起こった分子をどのように修復するのでしょうか。その機構を解明したのが今回の受賞者たちです。
DNA修復機構のしくみ
一言でDNAの修復のしくみといっても様々な機構があります。上述した2氏、リンダール博士、サンジャル博士はもっとも基本的な下記3つの修復機構に関連した研究を行いました。
- 直接修復
DNAが紫外線に晒された際の修復機構です。紫外線によりDNA中で隣接した二つのチミンが共有結合で架橋し、チミン二量体を形成して損傷してしまいます。この二量体の構造では二重らせんに適合せず、これを取り除かないと複製と遺伝子発現に障害がでます。これを治すため細胞は、DNAホトリアーゼと呼ばれる光回復酵素により、この二量体構造を元の二つのチミンに戻してあげる、つまり修復してあげるのです。これを直接修復といいます。
- ヌクレオチド除去修復 (Nucleotide excision repair)
上述したチミン二量体は、ヌクレオチド除去修復という過程でも修復できます（図1）。必要なのは細胞内にある3つの酵素。まず、UvrABCヌクレアーゼという酵素がチミンの二量体形成による歪みを感知して、その部分からある程度間をあけたDNA鎖を切断します。その切断されたオリゴヌクレオチドは二重らせんから離れて、そこにDNAポリメラーゼと呼ばれる第二の酵素が入り込んで、新たなDNA合成がはじまります（左から）。最後に第三の酵素、DNAリガーゼの働きで、右側の元のDNA鎖と繋げる（リン酸結合させる）ことによりDNAが修復されるのです。
図1. ヌクレオチド除去修復のしくみ(出典：nobelprize.org)
- 塩基除去修復(Base excision repair)
DNAを形成するアデニンとシトシンは自然に脱アミノ化反応が進行し、ヒポキサンチンとウラシルというものに変わって（損傷して）しまいます。その際に、DNAグリコシラーゼという酵素の働きによって損傷した部分を認識し、それらのグリコシド結合を切断してデオキシリボース上に塩基がない状態にします。最終的にDNAポリメラーゼがその部位を切り取り、DNAリガーゼと呼ばれる酵素が、つなぎ合わせることによって修復を行います(図2)。これを塩基除去修復といいます。
図2. 塩基除去修復のしくみ (出典：nobelprize.org)
さて、今回ノーベル賞を受賞したサンジャル博士は、上述した「ヌクレオチド除去修復機構」を解明しました。このDNA修復機構は紫外線による損傷機構と関連するため、皮膚がん治療薬の開発に貢献しています。もう一人の受賞者リンダール博士は、「塩基除去修復機構」を解明しました。DNAがなぜ自然にこわれ、そして再生するのか？その仕組みの解明は基礎科学としても大変注目をあつめました。
では最後の１人、モドリッチ博士はどのようなDNA修復機構を解明したのでしょうか。
DNAの複製のミスを修復する
DNAはDNAポリメラーゼによって複製されるのですが、完全に正しい塩基配列で複製してくれるわけでなく、ときどき塩基の種類を間違います（ミスマッチ）。つまり、それも「損傷」です。その損傷を修復する3つのタンパク質があるのです。MutSと呼ばれるタンパク質が間違った部分を発見し、MutLがその部位に結合、さらにミスマッチ塩基対をもつDNAをたぐりよせ、ループを作ります。そこでもうひとつのタンパク質MutHが未メチル化されたDNA鎖のミスマッチ塩基対を切り出します。このような機構をミスマッチ修復 (Mismatch repair)と呼び、モドリッチ博士が解明したDNA修復機構です。
ミスマッチ修復のしくみ (出典：nobelprize.org)
DNAを治すことの大事さ
そもそもDNAを治すことができなければ、異常な情報が継承され、がんや様々な疾病の原因になります。生物が生きていくためにDNAの修復は不可欠なのです。もちろん、修復機構を乗り越えてしまったものが、異常な細胞として発現を促してしまうわけですが、DNAの修復が存在することにより、ほんの一握りで済んでいることを理解できるでしょうか。生物の持つすばらしい機能「DNA修復機構」を分子レベルで解明したことは、大変な偉業といえるでしょう。
今回のノーベル化学賞は、多くの人が期待にそぐわぬ結果となったかもしれませんが、どんな生物学の教科書でも扱われるほどよく知られた基礎研究でもあります。これを献身的に行ったパイオニアである3氏には、敬意を評したいと思います。
関連動画
関連文献
- Lindahl, T.; “Instability and decay of the primary structure of DNA.” Nature 1993, 362, 709-715.
- Parsons, R.; Li, G. M.; Longley, M. J.; Fang, W. H.; Papadopoulos, N.; Jen, J.; de la Chapelle, A.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Modrich, P. Cell 1993, 75, 1227−1237.
DOI: 10.1016/0092-8674(93)90331-J
関連書籍
[amazonjs asin=”1468471449″ locale=”JP” title=”DNA Repair Protocols: Eukaryotic Systems (Methods in Molecular Biology)”][amazonjs asin=”1936113546″ locale=”JP” title=”DNA Repair, Mutagenesis, and Other Responses to DNA Damage: A Subject Collection from Cold Spring Harbor Perspectives in Biology”]
外部リンク
- Tomas Lindahl | wikipedia
- DNAミスマッチ修復 |wikipedia
