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化学者のつぶやき

(+)-sieboldineの全合成

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 JACS誌に登場してからやや時間が経ってしまいましたが、Overmanらによる(+)-sieboldine Aの全合成を紹介したいと思います。

Total Synthesis of (+)-Sieboldine A
S. M. Canham, D. J. France, L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7876-7877, DOI: 10.1021/ja103666n


さて、この天然物は赤で示したようにbicyclo[5.2.1]decane-N,O-acetalという奇妙な構造を含んでいます。この部分は、連続する不斉四級炭素、スピロ環、さらにN,O-アセタールと非常にやっかいそうな骨格、官能基を有しており、筆者には逆合成解析をまずどこで切ったらいいのかさっぱり分かりません!

Overmanはaza-Cope-Mannichに代表されるように、反応前と反応後で構造がガラッと変わるカスケード反応を天然物にうまく組み込み、ストリキニーネやActinophyllic Acidなどの複雑な天然物をあっさりと作ってしまう”芸術的”な合成をこれまで数多く報告してきました。(気ままに有機化学さんのブログでも紹介されています) そして今回もOvermanらはこの複雑かつ繊細な化合物を、2回のカスケード反応を使って美しく組み上げています。

それでは逆合成を見てみましょう。

retrosynthesis1.gif
一見、前後で何が起こっているか分かりづらいのでカスケード反応を含んだ43について詳しく見ていくこととします。

43 : pinacol-terminated cyclization

4to3.gif Rhee、Kirschらによって報告されたpinacol-terminated cyclizationを本合成で用いています。OL. 2008, 10, 2605-2607, (DOI: 10.1021/ol8008733)
金触媒はアルキンを活性化することで知られています。このように活性化されたアルキンは様々な求核種を導入することができ、その例として酸素官能基窒素官能基などがありますが、アルケンとも反応が進行するようです。今回は6員環をとる位置にアルケンが存在するためこの位置で環化反応が進行して、生じたカチオンにピナコール転位反応が連続して起こります。
以前にOvermanら自身によって、Prins-pinacol連続反応が報告されており、これはその応用法とみて良いでしょう。レビューなんかも出てますのでそちらを参考に。JOC. 2003, 68, 7143-7157, (DOI: 10.1021/jo034982c).

 

sieboldine-2.gif
この後、ルイス酸を用いた2回目のカスケード反応によりスピロ環を構築しました。続いて、1級水酸基をアミンへと変換し、グリコシル化反応を用いてN,O-アセタールの中員環を構築しています。このようにして(+)-sieboldine Aは20工程を経て合成されました。

紙の上で書いてみたらまぁなんとなく分かるような気はしますが、実際、合成にこのような経路を込みこもうと思いつくところが凄いですね。(もっともこの反応経路は筆者が考えたものなので間違いがあったらこっそりと指摘してください)

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博士課程の学生。ひっそりと天然物合成をやってます。Chem-Stationを通じて皆さんと化学の面白さを共有し
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