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化学者のつぶやき

カスケード反応で難関天然物をまとめて攻略!

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(冒頭画像はMacMillan研ホームページ上の講演資料より抜粋)

先日プリンストン大学・MacMillanグループからNature誌に報告された論文[1]は、合成化学者なら誰しもが驚嘆する内容でした。

ひとつ合成するだけでも非凡な労力を余儀なくされる天然物合成ですが、なんと一挙に6つもつくり上げてしまったのですから(しかも全て不斉合成!)。その中には難関天然物として名高いストリキニーネも含まれており、総工程数はわずかに12工程

余人をして代えがたい成果を現実のものとしてしまったわけですが、その鍵は彼らが独自に開発した新型カスケード反応にあります。

今回報告された新型カスケード反応は、MacMillan触媒を用いるインドールの不斉付加[2]を起点としたものです。比較容易な例としては、ミンフィエンシンの9工程不斉全合成[3]で用いられた反応が挙げられます。この場合には含硫黄基質が用いられています。 一方で今回の論文では含セレン基質が用いられており、全く異なる骨格で生成物が得られることが判明しています。以下に示すとおり、硫黄とセレンの脱離能の差に起因した結果のようです。

cascade_strychinine_2.gif

 

カスケード反応の生成物は冒頭図の通り、数多の難関天然物合成における合理的中間体となり得ます。詳しいスキームは紹介しきれないので論文を読んでいただきたいのですが、これを鍵中間体として不斉合成未達成の2つを含む、6つの天然物を不斉合成しています。

以下に最難関であろうストリキニーネの合成経路だけ紹介しておきます。既存の触媒的不斉合成経路が最短でも25工程ということですから、畏怖を禁じえない成果そのものといえるでしょう。

 

cascade_strychinine_3.gif

 

関連論文

  1.  Jones, S. B.; Simmons, B.; Mastracchio, A.; MacMillan, D. W. C. Nature 2011, 475, 183. doi:10.1038/nature10232
  2.  (a) Paras, N. A.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370. doi:10.1021/ja015717g (b) Austin, J. F.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1172. doi:10.1021/ja017255c (c) Austin, J. F.; Kim, S. G.; Sinz, C. J.; Xiao, W. J.; MacMillan, D. W. C. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5482. doi:10.1073/pnas.0308177101 (d) Knowles, R. R. .; Carpenter, J.; Blakey, S. B.; Kayano, A.;Mangion, I. K.; Sinz, C. J.; MacMillan, D. W. C. Chem. Sci. 2011, 2, 308. DOI:10.1039/c0sc00577k
  3.  Jones, S. B.; Simmons, B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13606. doi:10.1021/ja906472m

cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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