[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

pH応答性硫化水素ドナー分子の開発

[スポンサーリンク]

硫化水素は「腐卵臭」の主成分であり、悪臭や毒ガスなど有害なイメージが強いと思います。

しかし、実は生体内で重要な生物活性物質として働いており、その効果はインスリン分泌調整、血圧の降圧作用、抗炎症作用など多岐にわたっています。近年、このような硫化水素の生物活性の人工的制御をめざし、生体内で硫化水素を放出する分子(硫化水素ドナー分子)の開発が精力的に行なわれています。

硫化水素は高血圧症の治療薬や抗炎症薬として有効なだけでなく、心筋梗塞に代表される虚血再灌流障害*に非常に効果的であることが知られています。このため、硫化水素ドナー分子の医療応用に期待が高まっています。

従来、硫化水素の生物活性研究には硫化ナトリウムや硫化水素ナトリウムが用いられてきました。

しかし、これらの無機塩は水溶液中で瞬時に硫化水素を放出するため、硫化水素の急激な濃度上昇を制御できず、生体内での利用は困難でした。

近年、この問題を克服した硫化水素ドナー分子が数例報告されました。代表的なものにGYY4137が挙げられます。GYY4137は中性水溶液中で緩やかに加水分解が進行し、徐々に硫化水素を放出する。また最近、刺激応答性の硫化水素ドナー分子が開発された(図 1)。過剰な硫化水素は毒であるため、生体内では適量の硫化水素が標的部位のみで発生することが望まれます。その観点から、硫化水素の放出を外部刺激により制御できる刺激応答性ドナー分子は大変魅力的です。

 

2016-08-06_18-01-05

硫化水素ドナー分子

 

最近ワシントン州立大学のXian教授らは新たにpH応答性硫化水素ドナー分子JKを開発しました。

pHの微小変化を外部刺激とし硫化水素の放出を調節する初の分子です

虚血状態の組織は局所的にpHが低下するため、弱酸性条件化で高い硫化水素放出能を有するJKは、虚血再灌流障害が起きている部位を認識して自発的に硫化水素を放出する画期的な医薬品分子になりえます。彼らは本分子がin vitroだけでなく生体内でも機能することを実証し、実用可能性の高さを証明しました。今回は、この研究結果を簡単に紹介したいと思います。

“pH-Controlled Hydrogen Sulfide Release for Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”

Kang, J.; Li, Z.; Organ, C. L.; Park, C.-M.; Yang, C.-T.; Pacheco, A.; Wang, D.; Lefer, D. J.; Xian, M. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6336. DOI: 10.1021/jacs.6b01373

 

硫化水素ドナーとしての評価

彼らは5種類の新規硫化水素ドナー分子JK-1からJK-5を合成し、異なるpHの水溶液中で各分子の硫化水素発生量をそれぞれ時間に対してプロットしました。その結果、JK-2からJK-4はpH 5.0から8.0の範囲で高い硫化水素放出能を示し、特にpH 5.0から6.0の弱酸性条件下では非常に短い時間で効率的に硫化水素を放出することが分かりました。また、硫化水素応答性蛍光プローブを用いることでJK-2が細胞中でも硫化水素を効率良く放出することを観測しました。

2016-08-06_21-39-34

図2 JKの構造

細胞保護作用の評価

次に彼らは高い硫化水素放出能を有するJK-1JK-2が虚血再灌流障害に効果があるか生細胞を用いて検証しました。

虚血、再灌流による影響を別途再現するA/R処理*、続く過酸化水素処理を施した細胞に対し、JK-1JK-2を作用させました。その結果、JKを作用しない場合と比較して細胞死が抑制されたことを多角的に明らかにしました(直接的な細胞死の観測、乳酸脱水素酵素LDHの放出抑制やミトコンドリア膜電位の消失抑制の観測)。また心筋虚血、再灌流処理を施したラットに対しJK-1JK-2を作用させることで心筋梗塞のリスクが低下することを示唆する結果を得ています。

 

まとめ

今回彼らが開発したJKは、従来にないpH応答性の硫化水素ドナー分子である。JKは高い水溶性を有し、弱酸性条件下で硫化水素の放出が促進されるという特徴をもちます。

これらの分子は生細胞やラットの体内でも硫化水素を十分に放出し、酸化ストレスなどに起因する細胞死の抑制効果があることが実証されました。今後、硫化水素ドナー分子が新たな医療分野を切り拓いていくことに期待したいと思います。

 

参考文献

  1. Zhao, Y.; Wang, H.; Xian, M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15. DOI: 10.1021/ja1085723
  2. Li, L.; Whiteman, M.; Guan, Y. Y.; Neo, K. L.; Cheng, Y.; Lee, S. W.; Zhao, Y.; Baskar, R.; Tan, C. H.; Moore, P. K. Circulation 2008, 117, 2351. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.753467
  3. Zhao, Y.; Bhushan, S.; Yang, C.; Otsuka, H.; Stein, J. D.; Pacheco, A.; Peng, B.; Devarie-Baez, O.; Aguilar, H. C.; Lefer, D. J.; Xian, M. ACS Chem. Biol. 2013, 8, 1283. DOI:10.1021/cb400090d
  4. Devarie-Baez, N. O.; Bagdon, P. E.; Zhao, Y.; Park, C.-M.; Xian, M. Org. Lett. 2013, 15, 2786. DOI:10.1021/ol401118k

 

 

*虚血再灌流障害:

血流が止まることで酸素不足(虚血)になっていた組織に、血流が復活(再灌流)することで起こる障害。一度酸素不足になった組織に豊富に酸素を含む血液が流れると、活性酸素が発生して、組織にダメージを与えてしまう。

A/R処理

細胞を無酸素下で一定時間培養した後、再び酸素下にさらす処理。本論文中では、A/R処理後に過酸化水素水を作用させることで、虚血/再灌流を経た細胞の状態を非常によく再現できることを見出している。

bona

投稿者の記事一覧

愛知で化学を教えています。よろしくお願いします。

関連記事

  1. エナンチオ選択的α-アルキル-γ-ラクタム合成
  2. 第3のエネルギー伝達手段(MTT)により化学プラントのデザインを…
  3. 金属を使わない触媒的水素化
  4. 海外機関に訪問し、英語講演にチャレンジ!~① 基本を学ぼう ~
  5. MEDCHEM NEWS 31-2号「2020年度医薬化学部会賞…
  6. アルキン来ぬと目にはさやかに見えねども
  7. 二段励起型可視光レドックス触媒を用いる還元反応
  8. フォトメカニカル有機結晶を紫外線照射、世界最速で剥離

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 熊田誠氏死去(京大名誉教授)=有機ケイ素化学の権威
  2. 神経細胞の伸長方向を光で操る
  3. 海藻成長の誘導物質発見 バイオ研
  4. テトラサイクリン類の全合成
  5. トラネキサム酸 / tranexamic acid
  6. 総収率57%! 超効率的なタミフルの全合成
  7. 黒田チカ Chika Kuroda
  8. Al=Al二重結合化合物
  9. 液クロ虎の巻シリーズ
  10. 名大の巽教授がIUPAC次期副会長に

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2016年8月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

注目情報

最新記事

第59回「希土類科学の楽しさを広めたい」長谷川靖哉 教授

第59回目の研究者インタビューです! 今回は第36回ケムステVシンポ「光化学最前線2023」の講演者…

材料開発の未来とロードマップ -「人の付加価値を高めるインフォマティクスとロボティクス」-

 申込みはこちら■セミナー概要本動画は、20022年11月11日に開催された共催セミナーで弊…

第58回「新しい分子が世界を変える力を信じて」山田容子 教授

第58回目の研究者インタビューです! 今回は第36回ケムステVシンポ「光化学最前線2023」の講演者…

始めよう!3Dプリンターを使った実験器具DIY:準備・お手軽プリント編

オリジナルの実験器具を3Dプリンターで作る企画を始めました。第一弾として3Dプリンターの導入と試しに…

第16回日本化学連合シンポジウム「withコロナ時代における化学への期待」

およそ3年間に渡る新型コロナウイルス感染症の蔓延により、経済、文化、研究、社会活動のすべてが大きなダ…

アカデミアケミストがパパ育休を取得しました!

こんにちは、こんばんは、おはようございます、Macyこと九大院薬 助教の寄立麻琴です。タイトルに…

巧みに骨格構築!Daphgracilineの全合成

ユズリハアルカロイドであるdaphgracilineの全合成が初めて達成された。Type II 分子…

【四国化成ホールディングス】新卒採用情報(2024卒)

◆求める人財像:『使命感にあふれ、自ら考え挑戦する人財』私たちが社員に求めるのは、「独創力」…

部分酸化状態を有する純有機中性分子結晶の開発に初めて成功

第464回のスポットライトリサーチは、熊本大学 大学院自然科学教育部 理学専攻 化学コース 上田研究…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける高次元ベイズ最適化の活用-パラメーター数が多い条件最適化テーマに対応したmiHub新機能もご紹介-

開催日:2023/2/1  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影響を受…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP