硫化水素は「腐卵臭」の主成分であり、悪臭や毒ガスなど有害なイメージが強いと思います。
しかし、実は生体内で重要な生物活性物質として働いており、その効果はインスリン分泌調整、血圧の降圧作用、抗炎症作用など多岐にわたっています。近年、このような硫化水素の生物活性の人工的制御をめざし、生体内で硫化水素を放出する分子（硫化水素ドナー分子）の開発が精力的に行なわれています。
硫化水素は高血圧症の治療薬や抗炎症薬として有効なだけでなく、心筋梗塞に代表される虚血再灌流障害*に非常に効果的であることが知られています。このため、硫化水素ドナー分子の医療応用に期待が高まっています。
従来、硫化水素の生物活性研究には硫化ナトリウムや硫化水素ナトリウムが用いられてきました。
しかし、これらの無機塩は水溶液中で瞬時に硫化水素を放出するため、硫化水素の急激な濃度上昇を制御できず、生体内での利用は困難でした。
近年、この問題を克服した硫化水素ドナー分子が数例報告されました。代表的なものにGYY4137が挙げられます。GYY4137は中性水溶液中で緩やかに加水分解が進行し、徐々に硫化水素を放出する。また最近、刺激応答性の硫化水素ドナー分子が開発された(図 1)。過剰な硫化水素は毒であるため、生体内では適量の硫化水素が標的部位のみで発生することが望まれます。その観点から、硫化水素の放出を外部刺激により制御できる刺激応答性ドナー分子は大変魅力的です。
硫化水素ドナー分子
最近ワシントン州立大学のXian教授らは新たにpH応答性硫化水素ドナー分子JKを開発しました。
pHの微小変化を外部刺激とし硫化水素の放出を調節する初の分子です。
虚血状態の組織は局所的にpHが低下するため、弱酸性条件化で高い硫化水素放出能を有するJKは、虚血再灌流障害が起きている部位を認識して自発的に硫化水素を放出する画期的な医薬品分子になりえます。彼らは本分子がin vitroだけでなく生体内でも機能することを実証し、実用可能性の高さを証明しました。今回は、この研究結果を簡単に紹介したいと思います。
“pH-Controlled Hydrogen Sulfide Release for Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”
Kang, J.; Li, Z.; Organ, C. L.; Park, C.-M.; Yang, C.-T.; Pacheco, A.; Wang, D.; Lefer, D. J.; Xian, M. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6336. DOI: 10.1021/jacs.6b01373
硫化水素ドナーとしての評価
彼らは5種類の新規硫化水素ドナー分子JK-1からJK-5を合成し、異なるpHの水溶液中で各分子の硫化水素発生量をそれぞれ時間に対してプロットしました。その結果、JK-2からJK-4はpH 5.0から8.0の範囲で高い硫化水素放出能を示し、特にpH 5.0から6.0の弱酸性条件下では非常に短い時間で効率的に硫化水素を放出することが分かりました。また、硫化水素応答性蛍光プローブを用いることでJK-2が細胞中でも硫化水素を効率良く放出することを観測しました。
図2 JKの構造
細胞保護作用の評価
次に彼らは高い硫化水素放出能を有するJK-1、JK-2が虚血再灌流障害に効果があるか生細胞を用いて検証しました。
虚血、再灌流による影響を別途再現するA/R処理*、続く過酸化水素処理を施した細胞に対し、JK-1、JK-2を作用させました。その結果、JKを作用しない場合と比較して細胞死が抑制されたことを多角的に明らかにしました（直接的な細胞死の観測、乳酸脱水素酵素LDHの放出抑制やミトコンドリア膜電位の消失抑制の観測）。また心筋虚血、再灌流処理を施したラットに対しJK-1、JK-2を作用させることで心筋梗塞のリスクが低下することを示唆する結果を得ています。
まとめ
今回彼らが開発したJKは、従来にないpH応答性の硫化水素ドナー分子である。JKは高い水溶性を有し、弱酸性条件下で硫化水素の放出が促進されるという特徴をもちます。
これらの分子は生細胞やラットの体内でも硫化水素を十分に放出し、酸化ストレスなどに起因する細胞死の抑制効果があることが実証されました。今後、硫化水素ドナー分子が新たな医療分野を切り拓いていくことに期待したいと思います。
参考文献
- Zhao, Y.; Wang, H.; Xian, M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15. DOI: 10.1021/ja1085723
- Li, L.; Whiteman, M.; Guan, Y. Y.; Neo, K. L.; Cheng, Y.; Lee, S. W.; Zhao, Y.; Baskar, R.; Tan, C. H.; Moore, P. K. Circulation 2008, 117, 2351. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.753467
- Zhao, Y.; Bhushan, S.; Yang, C.; Otsuka, H.; Stein, J. D.; Pacheco, A.; Peng, B.; Devarie-Baez, O.; Aguilar, H. C.; Lefer, D. J.; Xian, M. ACS Chem. Biol. 2013, 8, 1283. DOI:10.1021/cb400090d
- Devarie-Baez, N. O.; Bagdon, P. E.; Zhao, Y.; Park, C.-M.; Xian, M. Org. Lett. 2013, 15, 2786. DOI:10.1021/ol401118k
*虚血再灌流障害:
血流が止まることで酸素不足（虚血）になっていた組織に、血流が復活（再灌流）することで起こる障害。一度酸素不足になった組織に豊富に酸素を含む血液が流れると、活性酸素が発生して、組織にダメージを与えてしまう。
A/R処理
細胞を無酸素下で一定時間培養した後、再び酸素下にさらす処理。本論文中では、A/R処理後に過酸化水素水を作用させることで、虚血/再灌流を経た細胞の状態を非常によく再現できることを見出している。
