[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

(−)-Salinosporamide Aの全合成

[スポンサーリンク]

()-salinosporamide Aの立体選択的全合成が達成された。アザペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いたピロリジン骨格の構築法と合成終盤でのC–H挿入反応が本合成の鍵反応である。

Salinosporamide Aとは

(−)-Salinosporamide A (1:Marizomib)は2003年にFenicalらによって海洋微生物であるSalinosporaから単離された、強力な20Sプロテアソーム阻害活性をもつ天然物である[1]。構造の類似したomuralide (2)も知られるが、1のプロテアソーム阻害活性は2より強く、1は多発性骨髄腫の治療薬候補として臨床試験中である(図1A)[2]

1は高度に官能基化されたピロリジノン骨格(γ-ラクタム環)やβ-ラクトン環、及びシクロへキセニル環といった特徴的な構造をもち、さらには連続する5つの不斉中心を有するなど、合成化学的にも興味深い化合物である。そのため、多くの合成化学者によって数多くの合成経路が開発されてきた[2a]
初の1全合成は、Coreyらによって2004年の単離からわずか1年で達成された(図1B)[3]。この全合成は、その立体選択性や総収率の高さから今もなお注目されている。特に8から立体選択的に9を導く付加反応は以降報告された1合成においても多く用いられている。一方で、ピロリジン骨格の構築段階(4から6)が7日間を要するという課題があった。
今回、ミシガン州立大学のBorhan教授らは、アザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応(1211)によりピロリジン骨格を構築することで、立体選択的な(−)-salinosporamide A (1)の全合成に成功したので紹介する(図1C)。合成終盤(10)におけるC–H挿入反応も本合成成功の鍵である。

図1. (A)20Sプロテアソーム阻害剤 (B)Coreyらの合成法 (C)(−)-Salinosporamide Aの逆合成

“Total Synthesis of ()-Salinosporamide A via a Late Stage C–H Insertion”
Gholami, H.; Kulshrestha, A.; Favor, O. K.; Staples, R. J.; Borhan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, Early View.
DOI:10.1002/anie.201900340

論文著者の紹介

研究者:Babak Borhan
研究者の経歴:
1988   B.Sc., University of California, Davis
1995   Ph.D., University of California, Davis
1995–1998   Postdoc, Columbia University
1998– Professor, Michigan State University
研究内容:有機分光法、有機合成化学、生物有機化学

論文の概要

(−)-Salinosporamide A (1)は連続する5つの不斉中心を有するため、反応の立体制御が課題である。

入手容易な13を出発物質とし、14に誘導した後、有機触媒存在下アジリジン形成を行い、高いエナンチオ選択性で非対称アジリジン15を合成した。次に、15のアルデヒドに対しエチニルマグネシウムブロミドをジアステレオ選択的に付加させた後、12のアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応によって立体構造を保ちながらピロリジン骨格11を構築した[4]

その後、18のC3位のアリル化に関しては、C5位置換基の嵩高さを利用した立体制御を行い、20を主生成物として得た。18のアルコール保護基をTBS基からBn基に変えると、ジアステレオ選択性が低下する。また詳しくは論文を参照されたいが、C5位へのC–H挿入は、アニオンやカチオン、ラジカルを経る反応では実現できず、今回用いたビニルカルベン経由でのみ目的の23を与えた。

最後に、Coreyらの手法と同様に、シクロヘキセニルジンククロリドのジアステレオ選択的付加反応によりシクロへキセニル環を導入することで、1の合成を達成した。

図2. (−)-Salinosporamide Aの立体選択的合成

以上、今回筆者らはアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いてピロリジン骨格を構築し、合成終盤で適切なC–H挿入反応を選択することで、(−)-salinosporamide A (1)の立体選択的全合成に成功した。今後、類似骨格をもつ天然物や誘導体合成への応用が期待できる。

参考文献

  1. Feling, R. H.; Buchanan, G. O.; Mincer, T. J.; Kauffman, C. A.; Jensen, P. R.; Fenical, W. Angew. Chem., Int. Ed.2003, 42, 355. DOI:10.1002/anie.200390115
  2. a) Gulder, T. A. M.; Moore, B. S. Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 9346. DOI: 10.1002/anie.201000728b) Groll, M.; Huber, R.; Potts, B. C. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5136. DOI:10.1021/ja058320bc) Caubert, V.; Masse, J.; Retailleau, J.; Langlois, N.  Tetrahedron Lett. 2007, 48, 381. DOI: 10.1021/ol8016066
  3. Reddy, L. R.; Saravanan, P.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 6230. DOI:10.1021/ja048613p
  4. Schomaker, J. M.; Geiser, A. R.; Huang, R.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 3794. DOI:10.1021/ja068077w

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. ニトリル手袋は有機溶媒に弱い?
  2. 有機合成化学協会誌2020年7月号:APEX反応・テトラアザ[8…
  3. マイクロ波プロセスの工業化 〜環境/化学・ヘルスケア・電材領域で…
  4. 含フッ素遷移金属エノラート種の合成と応用
  5. クロう(苦労)の産物!Clionastatinsの合成
  6. ここまで来たか、科学技術
  7. 化学者のためのエレクトロニクス講座~電解で起こる現象編~
  8. 映画「分子の音色」A scientist and a music…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. クリック反応の反応機構が覆される
  2. 第29回「安全・簡便・短工程を実現する」眞鍋敬教授
  3. 1回の実験で高活性な金属ナノ粒子触媒
  4. 化学にインスパイアされたジュエリー
  5. ジュリア・リスゴー オレフィン合成 Julia-Lythgoe Olefination
  6. 触媒と光で脳内のアミロイドβを酸素化
  7. お望みの立体構造のジアミン、作ります。
  8. 官営八幡製鐵所関連施設
  9. 化学クラスタ発・地震被害報告まとめ
  10. 第五回 化学の力で生物システムを制御ー浜地格教授

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年5月
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

注目情報

注目情報

最新記事

三井化学、DXによる企業変革の成果を動画で公開

三井化学株式会社は、常務執行役員 CDO 三瓶 雅夫による、三井化学グループ全社でのDX推進の取り組…

消光団分子の「ねじれ」の制御による新たな蛍光プローブの分子設計法の確立

第444回のスポットライトリサーチは、東京大学薬学部/大学院薬学系研究科 薬品代謝化学教室に在籍され…

マテリアルズ・インフォマティクスの手法:条件最適化に用いられるベイズ最適化の基礎

開催日:2022/11/30  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の…

製薬系企業研究者との懇談会

日本薬学会医薬化学部会にある創薬ニューフロンティア(NF)検討会は,「学生のモチベーションやキャリア…

電子1個の精度で触媒ナノ粒子の電荷量を計測

第443回のスポットライトリサーチは、九州大学大学院工学研究院エネルギー量子工学部門 超顕微解析研究…

ハットする間にエピメリ化!Pleurotinの形式合成

天然物Pleurotinの形式合成が報告された。可視光による光エノール化/Diels–Alder反応…

【ジーシー】新卒採用情報(2024卒)

弊社の社是「施無畏」は、「相手の身になって行動する」といった意味があります。これを具現化することで存…

【書評】科学実験でスラスラわかる! 本当はおもしろい 中学入試の理科

大和書房さんより 2022年9月に刊行された『科学実験でスラスラわかる!…

たったひとつのたんぱく質分子のリン酸化を検出する新手法を開発

第442回のスポットライトリサーチは、東京工業大学 理学院化学系(西野研究室)に所属されていた原島 …

第34回ケムステVシンポ「日本のクリックケミストリー」を開催します!

2022年のノーベル化学賞は「クリックケミストリーと生体直交化学」の開発業績で、バリー・シャープ…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP