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化学者のつぶやき

(−)-Salinosporamide Aの全合成

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()-salinosporamide Aの立体選択的全合成が達成された。アザペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いたピロリジン骨格の構築法と合成終盤でのC–H挿入反応が本合成の鍵反応である。

Salinosporamide Aとは

(−)-Salinosporamide A (1:Marizomib)は2003年にFenicalらによって海洋微生物であるSalinosporaから単離された、強力な20Sプロテアソーム阻害活性をもつ天然物である[1]。構造の類似したomuralide (2)も知られるが、1のプロテアソーム阻害活性は2より強く、1は多発性骨髄腫の治療薬候補として臨床試験中である(図1A)[2]

1は高度に官能基化されたピロリジノン骨格(γ-ラクタム環)やβ-ラクトン環、及びシクロへキセニル環といった特徴的な構造をもち、さらには連続する5つの不斉中心を有するなど、合成化学的にも興味深い化合物である。そのため、多くの合成化学者によって数多くの合成経路が開発されてきた[2a]
初の1全合成は、Coreyらによって2004年の単離からわずか1年で達成された(図1B)[3]。この全合成は、その立体選択性や総収率の高さから今もなお注目されている。特に8から立体選択的に9を導く付加反応は以降報告された1合成においても多く用いられている。一方で、ピロリジン骨格の構築段階(4から6)が7日間を要するという課題があった。
今回、ミシガン州立大学のBorhan教授らは、アザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応(1211)によりピロリジン骨格を構築することで、立体選択的な(−)-salinosporamide A (1)の全合成に成功したので紹介する(図1C)。合成終盤(10)におけるC–H挿入反応も本合成成功の鍵である。

図1. (A)20Sプロテアソーム阻害剤 (B)Coreyらの合成法 (C)(−)-Salinosporamide Aの逆合成

“Total Synthesis of ()-Salinosporamide A via a Late Stage C–H Insertion”
Gholami, H.; Kulshrestha, A.; Favor, O. K.; Staples, R. J.; Borhan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, Early View.
DOI:10.1002/anie.201900340

論文著者の紹介

研究者:Babak Borhan
研究者の経歴:
1988   B.Sc., University of California, Davis
1995   Ph.D., University of California, Davis
1995–1998   Postdoc, Columbia University
1998– Professor, Michigan State University
研究内容:有機分光法、有機合成化学、生物有機化学

論文の概要

(−)-Salinosporamide A (1)は連続する5つの不斉中心を有するため、反応の立体制御が課題である。

入手容易な13を出発物質とし、14に誘導した後、有機触媒存在下アジリジン形成を行い、高いエナンチオ選択性で非対称アジリジン15を合成した。次に、15のアルデヒドに対しエチニルマグネシウムブロミドをジアステレオ選択的に付加させた後、12のアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応によって立体構造を保ちながらピロリジン骨格11を構築した[4]

その後、18のC3位のアリル化に関しては、C5位置換基の嵩高さを利用した立体制御を行い、20を主生成物として得た。18のアルコール保護基をTBS基からBn基に変えると、ジアステレオ選択性が低下する。また詳しくは論文を参照されたいが、C5位へのC–H挿入は、アニオンやカチオン、ラジカルを経る反応では実現できず、今回用いたビニルカルベン経由でのみ目的の23を与えた。

最後に、Coreyらの手法と同様に、シクロヘキセニルジンククロリドのジアステレオ選択的付加反応によりシクロへキセニル環を導入することで、1の合成を達成した。

図2. (−)-Salinosporamide Aの立体選択的合成

以上、今回筆者らはアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いてピロリジン骨格を構築し、合成終盤で適切なC–H挿入反応を選択することで、(−)-salinosporamide A (1)の立体選択的全合成に成功した。今後、類似骨格をもつ天然物や誘導体合成への応用が期待できる。

参考文献

  1. Feling, R. H.; Buchanan, G. O.; Mincer, T. J.; Kauffman, C. A.; Jensen, P. R.; Fenical, W. Angew. Chem., Int. Ed.2003, 42, 355. DOI:10.1002/anie.200390115
  2. a) Gulder, T. A. M.; Moore, B. S. Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 9346. DOI: 10.1002/anie.201000728b) Groll, M.; Huber, R.; Potts, B. C. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5136. DOI:10.1021/ja058320bc) Caubert, V.; Masse, J.; Retailleau, J.; Langlois, N.  Tetrahedron Lett. 2007, 48, 381. DOI: 10.1021/ol8016066
  3. Reddy, L. R.; Saravanan, P.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 6230. DOI:10.1021/ja048613p
  4. Schomaker, J. M.; Geiser, A. R.; Huang, R.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 3794. DOI:10.1021/ja068077w
山口 研究室

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