[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

(−)-Salinosporamide Aの全合成

[スポンサーリンク]

()-salinosporamide Aの立体選択的全合成が達成された。アザペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いたピロリジン骨格の構築法と合成終盤でのC–H挿入反応が本合成の鍵反応である。

Salinosporamide Aとは

(−)-Salinosporamide A (1:Marizomib)は2003年にFenicalらによって海洋微生物であるSalinosporaから単離された、強力な20Sプロテアソーム阻害活性をもつ天然物である[1]。構造の類似したomuralide (2)も知られるが、1のプロテアソーム阻害活性は2より強く、1は多発性骨髄腫の治療薬候補として臨床試験中である(図1A)[2]

1は高度に官能基化されたピロリジノン骨格(γ-ラクタム環)やβ-ラクトン環、及びシクロへキセニル環といった特徴的な構造をもち、さらには連続する5つの不斉中心を有するなど、合成化学的にも興味深い化合物である。そのため、多くの合成化学者によって数多くの合成経路が開発されてきた[2a]
初の1全合成は、Coreyらによって2004年の単離からわずか1年で達成された(図1B)[3]。この全合成は、その立体選択性や総収率の高さから今もなお注目されている。特に8から立体選択的に9を導く付加反応は以降報告された1合成においても多く用いられている。一方で、ピロリジン骨格の構築段階(4から6)が7日間を要するという課題があった。
今回、ミシガン州立大学のBorhan教授らは、アザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応(1211)によりピロリジン骨格を構築することで、立体選択的な(−)-salinosporamide A (1)の全合成に成功したので紹介する(図1C)。合成終盤(10)におけるC–H挿入反応も本合成成功の鍵である。

図1. (A)20Sプロテアソーム阻害剤 (B)Coreyらの合成法 (C)(−)-Salinosporamide Aの逆合成

“Total Synthesis of ()-Salinosporamide A via a Late Stage C–H Insertion”
Gholami, H.; Kulshrestha, A.; Favor, O. K.; Staples, R. J.; Borhan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, Early View.
DOI:10.1002/anie.201900340

論文著者の紹介

研究者:Babak Borhan
研究者の経歴:
1988   B.Sc., University of California, Davis
1995   Ph.D., University of California, Davis
1995–1998   Postdoc, Columbia University
1998– Professor, Michigan State University
研究内容:有機分光法、有機合成化学、生物有機化学

論文の概要

(−)-Salinosporamide A (1)は連続する5つの不斉中心を有するため、反応の立体制御が課題である。

入手容易な13を出発物質とし、14に誘導した後、有機触媒存在下アジリジン形成を行い、高いエナンチオ選択性で非対称アジリジン15を合成した。次に、15のアルデヒドに対しエチニルマグネシウムブロミドをジアステレオ選択的に付加させた後、12のアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応によって立体構造を保ちながらピロリジン骨格11を構築した[4]

その後、18のC3位のアリル化に関しては、C5位置換基の嵩高さを利用した立体制御を行い、20を主生成物として得た。18のアルコール保護基をTBS基からBn基に変えると、ジアステレオ選択性が低下する。また詳しくは論文を参照されたいが、C5位へのC–H挿入は、アニオンやカチオン、ラジカルを経る反応では実現できず、今回用いたビニルカルベン経由でのみ目的の23を与えた。

最後に、Coreyらの手法と同様に、シクロヘキセニルジンククロリドのジアステレオ選択的付加反応によりシクロへキセニル環を導入することで、1の合成を達成した。

図2. (−)-Salinosporamide Aの立体選択的合成

以上、今回筆者らはアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いてピロリジン骨格を構築し、合成終盤で適切なC–H挿入反応を選択することで、(−)-salinosporamide A (1)の立体選択的全合成に成功した。今後、類似骨格をもつ天然物や誘導体合成への応用が期待できる。

参考文献

  1. Feling, R. H.; Buchanan, G. O.; Mincer, T. J.; Kauffman, C. A.; Jensen, P. R.; Fenical, W. Angew. Chem., Int. Ed.2003, 42, 355. DOI:10.1002/anie.200390115
  2. a) Gulder, T. A. M.; Moore, B. S. Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 9346. DOI: 10.1002/anie.201000728b) Groll, M.; Huber, R.; Potts, B. C. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5136. DOI:10.1021/ja058320bc) Caubert, V.; Masse, J.; Retailleau, J.; Langlois, N.  Tetrahedron Lett. 2007, 48, 381. DOI: 10.1021/ol8016066
  3. Reddy, L. R.; Saravanan, P.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 6230. DOI:10.1021/ja048613p
  4. Schomaker, J. M.; Geiser, A. R.; Huang, R.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 3794. DOI:10.1021/ja068077w
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. アメリカ化学留学 ”立志編 ー留学の種類ー̶…
  2. 蒲郡市生命の海科学館で化学しようよ
  3. この窒素、まるでホウ素~ルイス酸性窒素化合物~
  4. 第24回ACSグリーンケミストリー&エンジニアリング会…
  5. 科学ボランティアは縁の下の力持ち
  6. 第五回ケムステVシンポジウム「最先端ケムバイオ」を開催します!
  7. アスタチンを薬に使う!?
  8. ADC薬 応用編:捨てられたきた天然物は宝の山?・タンパクも有機…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. サイエンスアゴラの魅力を聞くー「生活環境化学の部屋」本間先生
  2. 立体特異的アジリジン化:人名反応エポキシ化の窒素バージョン
  3. 化学者のためのエレクトロニクス講座~配線技術の変遷編
  4. 染色なしで細胞を観察 阪大ベンチャーが新顕微鏡開発
  5. 研究室でDIY!~光反応装置をつくろう~
  6. 化学系ラボでSlackを使ってみた
  7. (+)-2,2′-メチレンビス[(3aR,8aS)-3a,8a-ジヒドロ-8H-インデノ[1,2-d]オキサゾール] : (+)-2,2′-Methylenebis[(3aR,8aS)-3a,8a-dihydro-8H-indeno[1,2-d]oxazole]
  8. 長期海外出張のお役立ちアイテム
  9. 有機化合物合成中に発火、理化学研が半焼--仙台 /宮城
  10. 孫悟飯のお仕事は?

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年5月
« 4月   6月 »
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

注目情報

注目情報

最新記事

NIMS WEEK2021-材料研究の最新成果発表週間- 事前登録スタート

時代を先取りした新材料を発信し続けるNIMS。その最新成果を一挙ご紹介する、年に一度の大イベント「N…

元素記号に例えるなら何タイプ? 高校生向け「起業家タイプ診断」

今回は化学の本質とは少し離れますが、元素をモチーフにしたあるコンテンツをご紹介します。実験の合間…

多価不飽和脂肪酸による光合成の不活性化メカニズムの解明:脂肪酸を活用した光合成活性の制御技術開発の可能性

第346回のスポットライトリサーチは、東京大学 大学院総合文化研究科(和田・神保研究…

10手で陥落!(+)-pepluanol Aの全合成

高度な縮環構造をもつ複雑天然物ペプラノールAの全合成が、わずか10工程で達成された。Diels–Al…

吉野彰氏が2021年10月度「私の履歴書」を連載。

今年の10月はノーベル化学賞が有機化学分野から出て、物理学賞を真鍋淑郎先生が受賞して、非常に盛り上が…

ガラス工房にお邪魔してみたー匠の技から試験管制作体験までー

実験器具を試して見たシリーズ第10弾! ついにシリーズ10回目を迎えました。今回は特別編です…

ダイセルよりサステナブルな素材に関する開発成果と包括的連携が発表される

株式会社ダイセルは、環境にやさしい酢酸セルロースを当社独自の技術で加工した真球状微粒子を開発し、20…

市販の化合物からナノグラフェンライブラリを構築 〜新反応によりナノグラフェンの多様性指向型合成が可能に〜

第345回のスポットライトリサーチは、北海道大学大学院理学研究院 理論化学研究室(前田・高橋研究室)…

PCに眠る未採択申請書を活用して、外部資金を狙う新たな手法

みなさんは毎年何本の研究申請書を書きますか?そして、残念ながら日の目を見ずに、アイデアのままパソコン…

フラーレン〜ケージを拡張、時々、内包〜

トリアジン誘導体とN-フェニルマレイミドを用いた、フラーレンのケージを拡張する新規手法が開発された。…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP