第217回のスポットライトリサーチは、理化学研究所・Kenward Vong 博士にお願いしました。

Vongさんの所属する田中克典研究室では、生体内で化合物を人工合成し治療に繋げるという壮大な目標を見据えた「生体内合成化学治療」研究が繰り広げられています。以前のスポットライトリサーチでもその一端を紹介させて頂いています(参考：糖鎖クラスター修飾で分子の生体内挙動を制御する)。

今回の成果は、独自開発した糖鎖修飾型メタロエンザイムを用いることで、細胞環境で抗ガン剤を合成してがん細胞を殺傷できることを示したものです。筆者も何度か学会で拝聴させて頂きましたが、非常に巧みな設計が随所に見られ、系の美しさに感動を覚えました。成果はNature Catalysis誌原著論文およびプレスリリースとして公開されています。原著論文では3人のco-first authorsが示されていますが、今回は代表してVongさんに英語インタビューをお願いしました。

“Biocompatibility and therapeutic potential of glycosylated albumin artificial metalloenzymes”
Eda, S.; Nasibullin, I.; Vong, K.; Kudo, N.; Yoshida, M.; Kurbangalieva, M.; Tanaka, K.  Nat. Catal. 2019, doi:10.1038/s41929-019-0317-4

Q1. 今回プレスリリースとなったのはどんな研究ですか？簡単にご説明ください。

Reactions catalyzed by transition metals, like ruthenium, can be highly chemoselective. As such, it would be highly beneficial to use them inside of biological systems. Unfortunately, metal quenching by biometabolites (ex/ glutathione) presents itself as a huge obstacle. To protect a ruthenium catalyst while also allowing access to desired starting materials, this work has taken advantage of the hydrophobic binding pocket of human serum albumin (HSA). Due to the physiologically charged nature of the HSA surface near the binding pocket, glutathione is prevented from interacting with the metal.

Using this system, we than devised the construction of glycosylated artificial metalloenzymes (GArM). In this manner, these ruthenium-bound protein complexes can be selectively shuttled to the surface of targeted cancer cells, where they can catalyze the conversion of a prodrug into an active drug (see top figure).

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

The ability of HSA to protect a bound metal catalyst from glutathione was largely an unexpected result. As such, most of the experimental design went to devising experiments to prove this, as well as to test its limitations and substrate scope. We then went about to research and design anticancer prodrugs that not only could be converted to an active drug via ring-closing metathesis, but that could also bind to the albumin binding pocket with high specificity.

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか？またそれをどのように乗り越えましたか？

Since we are dealing with a protein binding pocket, one of the greatest challenges we faced and overcame was to design and identify substrates that could be used with our albumin artificial metalloenzymes. Although we are still far away from mimicking the catalytic activity of natural enzymes, we have made significant progress into understanding the types of substrates that can and cannot be used.

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか？

To increase therapeutic applicability, our future goals will be to test our system with different metals (ex/ Au, Pd, etc), increase the strength of metal binding, and to design prodrugs with stronger and more selective reactivity.

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

Thank you for reading! And please excuse me for writing this blog post in English.

研究者の略歴

[名前] Kenward Vong
[所属] 理化学研究所 基礎科学特別研究員
[研究テーマ] Biocatalysis
2007.04 Queen’s University, Department of Biochemistry, B.Sc. (Hons)
2013.11 McGill University, Department of Chemistry, Ph.D (Karine Auclair lab)
2013.12–現在 理化学研究所田中生体機能合成化学研究室 基礎科学特別研究員