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【日産化学】画期的な生物活性を有する新規除草剤の開発  ~ジオキサジン環に苦しみ、笑った日々~

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日産化学は、コア技術である「精密有機合成」や「生物評価」を活かして自社独自開発の農薬を数多く有している。

中でもメタゾスルフロン(愛称:アルテア®)は、日産化学が開発した“新世代”のスルホニルウレア(SU)系除草剤だ。これまでの除草剤にはないその優れた効果から、国内外で広く使用されている。

アルテア含有の除草剤

 

一般に同じ除草剤を繰り返し使用すると、除草剤に耐性を持った枯れにくい雑草(抵抗性雑草)が顕在化する。日本国内でも2000年代に入るとSU抵抗性雑草が全国的に報告されるようになり、抵抗性雑草に打ち勝つ新たな除草剤(メタゾスルフロン)の開発がスタートした。

培った知見をフルに動員、新たな化合物の創出に挑む

新剤の創製に向けて、すでに自社で製品化していたSU系除草剤2剤(ピラゾスルフロンエチル、ハロスルフロンメチル)(Fig.1)の創製研究時に構築したSU化合物ライブラリの再評価に着手。先行2剤は抵抗性雑草に対する効果低下が比較的少ないことが知られていた。そのため、このライブラリの中に抵抗性雑草に対して実は高活性な化合物が眠っているのでは、と開発担当者は考えたのだ。すると、予想通り先行2剤に近い構造の化合物A(Fig.2)が抵抗性雑草にも高い効果を有することが分かった。

Fig.1 ピラゾスルフロンエチルとハロスルフロンメチル

 

Fig.2 リード化合物A

 

しかしこの化合物Aは、作物である水稲にも影響を及ぼしてしまう。そのため、抵抗性雑草にも効果が高く、かつ水稲に影響のない化合物の創出を目指し、化合物Aをリード化合物として、合成展開を進めることとした。

これまでの創製研究で培った合成法や構造活性相関などの知見もフル活用して多数の化合物を探索したところ、ピラゾール環上4位にジオキサジン環を有する化合物に高い除草活性があることがわかった。さらに詳細な構造最適化により、ピラゾール環上1位にメチル基、3位にクロロ基、4位にジオキサジン環を有し、さらにジオキサジン環上5位にメチル基を導入した化合物が除草効果、水稲への安全性いずれにおいても最良の結果を得た。これがメタゾスルフロン(Fig.3)である。

Fig.3 新規化合物「メタゾスルフロン」

環上に置換基を有するジオキサジン環をいかにして構築するか

メタゾスルフロンは特徴的な化学構造としてジオキサジン環を有しているが、実は合成過程において、このジオキサジン環の構築に技術的なハードルがあった。

ジオキサジン環の構築法として、塩基を用いたN-(2-ハロエトキシ)アミド化合物の分子内環化反応(Fig.4)などが知られているが、この方法ではジオキサジン環上に置換基を有する化合物の合成が極めて困難であった。

Fig.4 塩基を用いたN-(2-ハロエトキシ)アミド化合物の分子内環化反応

 

当時、ジオキサジン環上に置換基を有するジオキサジン化合物を選択的に合成できる例はごく数報に限られていた。また、社内にも活用できる合成情報がほとんどなく、新たな合成法の開発が必須であった。そこで、開発担当者はジオキサジン環だけでなく、様々なヘテロ環合成に関する文献を徹底的に調査。その中からハロゲンを活用したヘテロ環構築反応に注目、地道に合成検討を行った結果、ジオキサジン環上5位置換体の合成法としてヨウ素を用いた環化反応を見出した。本反応を利用することで収率よくヨードメチルジオキサジン化合物を得ることができ、続けて、水素化ホウ素ナトリウムで容易に脱ヨウ素化できることもわかった。

メタゾスルフロンはジオキサジン環上5位にメチル基を有する化合物であり、このヨウ素を用いた環化反応を活用することで、メタゾスルフロンの合成を達成した。(Fig.5)

Fig.5:探索合成時に編み出したメタゾスルフロンの合成方法

 

苦心の末、新たな技術を生み出せたことは、開発担当者にとって研究者冥利に尽きる出来事であった。

またしてもジオキサジン環が行く手を阻む

さて、新たにジオキサジン環構築法を見出したことがドライビングフォースとなり、メタゾスルフロンが誕生したわけだが、次は安全で、安定的で、効率のよい製造のための合成プロセスの確立が必要になる。ラボでの合成法をそのままスケールアップするだけでは、必ずしも製造に適さない。

製造プロセス検討で最大の課題となったのは、なんと、またしてもジオキサジン環の構築であった。先ほどの構築法には、スケールアップする上で大きな課題が二点あった。ひとつは環化反応におけるヨウ素の過剰使用であり、十分な収率で環化反応を進行させるためにはヨウ素を3当量以上添加する必要があった。もう一点は脱ヨウ素化の反応条件であり、溶媒N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)と水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせに起因する反応暴走事例が知られていたことから、新たな還元条件の開発が必須であった。

そこで、これらの課題を解決したより安全な製造プロセスの確立を目指して、環化および還元方法を検討し直すことにした。その結果、Nブロモスクシンイミド(NBS)による環化反応とパラジウム-炭素(Pd-C)を用いた還元方法を見出すに至った。

本合成法では、N-アリルオキシアミド化合物に対して小過剰量のNBSを作用させることで収率よく環化体を得た後、カリウムtert-ブトキシドによる脱HBr化によってexo-メチレン化合物へと誘導し、続けてPd-C存在下、水素添加反応を行うことで5-メチルジオキサジン化合物を得た。この合成法を利用し、メタゾスルフロンの安全な製造プロセスを確立することができた。(Fig.6)

Fig.6 製造に適したメタゾスルフロンの合成方法

 

数えられないほどの検討・実験の中からこの合成法を見出し、安全、安定、高効率な製造プロセスとして確立できた時は、開発担当者にとって思わず声が出るほど感動を覚えた瞬間だった。

世界の農業になくてはならない化学メーカーを目指して

こうして生み出されたメタゾスルフロンは、「アルテア®」と名付けられた。アルテアは非常に若い恒星で、七夕の彦星としてよく知られている。アラビア語で「飛翔する鷲」の意味があり、大きく羽ばたいてほしいという願いから命名された。

今後もこのアルテア®のように、世界の食糧生産を支える新たな農薬の創出にまい進していく所存である。

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Chem-Station代表。早稲田大学理工学術院教授。専門は有機化学。主に有機合成化学。分子レベルでモノを自由自在につくる、最小の構造物設計の匠となるため分子設計化学を確立したいと考えている。趣味は旅行(日本は全県制覇、海外はまだ20カ国ほど)、ドライブ、そしてすべての化学情報をインターネットで発信できるポータルサイトを作ること。

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