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低分子医薬に代わり抗体医薬がトップに?

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低分子医薬アトルバスタチン(リピトール)の特許切れのニュースが2011年11月末にありました(参考:リピトールの特許が切れました)。今月、効果は同じで低価格である後発医薬品(ジェネリック医薬品)承認、発売間近であるというニュースも報道されています。世界で最も売られていたアドルバスタチンも、ついに売上高を減らしていくこととなります。

一方で、世界銘柄別売上上位30品目には、リツキシマブ・トラスツズマブ・ベパシズマブ・インフリキシマブ・アダリムマブと「~マブ」という名称が多くみられます。これらは抗体医薬と呼ばれ、分子の構造を書き表すことができる低分子医薬品とは少し異なります。売上の観点からお話ししますと、関節リウマチ治療薬のアダリムマブ(ヒュミラ)は、Evaluate Pharma社の予測によると、この調子で売上を伸ばせば、2016年に世界医薬品売上ランキングの王座を獲得するとかしないとか。

ケミストリーで生産した医薬品から、バイオで生産した医薬品へ、新薬開発の主戦場はどうなるのか。「抗体医薬って何?」というおはなしをしましょう。
  • あなたはどのような根拠であれば信じることができますか

人類は古くから、万病を治癒し、老化にあらがい、健康に生活し、長寿をみちびく方法を模索してきました。あるときは神に祈り、あるときは効果がありそうなものを手当たり次第に試し、願いを叶えようとしてきました。たまたま治ることもあれば、現在の医学から見れば逆効果のことをして悪化させることもしばしばでした。

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くすり候補の探し方は、それらしいものをたくさんの人で試して、とくに効果の高い方法を伝承する。基本となるアプローチは今も同じです。ただ薬効のそれらしい根拠が異なるだけです。

太古の例 :

「希少動物Aは長生きで200年くらい生きるからその肉を食べれば長寿になるような気がする」

現在の例:

「遺伝子産物Bはとある疾患に関与するから直接に相互作用する分子で機能を制御すれば治療が可能なはずだ」

世界中の鉱物・生物・土壌はかつてそれらしいもの探しが網羅的に行われています。アオカビから単離されたスタチンのなかまもそうして見つかったひとつです。天然物に由来するこれらの化合物は、体内に取り込まれやすくする・副作用を減らす・品質を保持しやすくするなどの目的で化学構造を改良の上、現在、医薬品として使われています。スタチンのなかまのうち、最も使用されている高脂血症治療薬が、先に紹介した2011年に特許切れを迎えたことにより、これからトップの座をあけ渡すことになるだろうアドルバスタチン(リピトール)です。体内ではコレステロールを生合成する反応の1つを触媒するヒドロキシメチルグルタリル補酵素A還元酵素と呼ばれる遺伝子産物を標的とします。

アドルバスタチンは天然物化学の系譜をもってリード化合物が見つかった医薬でした。おおよその見当をつけて化合物スクリーニングし、結果としてとある遺伝子産物の機能を制御して治療が可能になったというわけです。

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スタチンと標的タンパク質の構造.Protein Data Bankより結晶構造解析データを出力

  • 抗体医薬は対タンパク質の最強奥義

一方で、遺伝子産物としてタンパク質分子の機能を扱う分子生物学は、異なったアプローチにより医薬に貢献してきました。とある遺伝子産物の機能を制御できれば治療法になるのに、というところまで分かっているケースはしばしばあります。しかし、標的の遺伝子産物と結合するちょうどよい化合物がなければ、なかなか次のステップには移れません。そういったケースは、たいてい治療法が確立しておらず、不治の病と呼ばれる難病ばかりです。

このようなケースで注目されるアプローチのひとつが、抗体医薬です。トップの座を近いうちにとるとされるアダリムマブ(ヒュミラ)も抗体医薬のひとつです。抗体医薬は、ガンや免疫疾患など細胞の社会で交わされるコミュニケーションに不調をきたした病気で、とくに高い実績を上げつつあります。アダリムマブも、自己免疫疾患のひとつである関節リウマチの治療薬です。

世界中を探しても、コンピューターでシミュレーションしても、目的の遺伝子産物とちょうどよく結合する化合物がなかなか見つからない。それならば、動物本来の災厄を逃れる機能を活用して、それらしい医薬品候補を作成しましょう、というわけです。

抗体とは動物が作るタンパク質のひとつです。基本の構造としてはアルファベットの「Y」のようなかたちをしています。Y字の根本部分はおよそ共通していて、Y字の二又部分は抗原に合わせてたくさんの種類があります。病原体が動物の体内に侵入し、自己ではなく他者であると認識すると、ある種のリンパ球がそれぞれ抗体を作り始めます。抗原と直接に結合するかもしれない抗体の候補がたくさん作られ、その中から目的の抗体を作るリンパ球が選ばれ、増殖し活躍を始めます。

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Y字型をした抗体タンパク質の構造.Protein Data Bankより結晶構造解析データを出力

毒ヘビにかまれたときの血清療法も、毒素と結合する抗体をウマなどの動物に作ってもらったものです。抗体医薬の源流はここにあります。世界中を探さなくても、機能を制御したい分子と直接に結合する抗体を、実験室で作成できるという点がポイントです。 *補足1

アダリムマブの場合、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor)として研究が始まったTNF-αと呼ばれるタンパク質を標的とします。TNF-αタンパク質は、細胞どうしでコミュニケーションし情報をやりとりするためにマクロファージなどの免疫細胞が分泌するサイトカインの1つです。関節リウマチでは、しばしばTNF-αタンパク質が過剰に分泌され、信号のやりとりがおかしくなっています。アダリムマブはTNF-αタンパク質を抗原として結合するように作られた抗体です。アダリムマブはTNF-αタンパク質の機能を阻害することで効果を発揮します。 *補足2

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TNF-αタンパク質の構造.Protein Data Bankより結晶構造解析データを出力

 

注目の抗体医薬ですが、タンパク質を扱うゆえの弱点があります。方法さえ確立できれば比較的安価に化学合成できる低分子医薬と異なり、抗体医薬では細胞にタンパク質を作らせてそれを精製しなければなりません。また、飲み薬にすることは難しく、痛い思いをしても注射しなければなりません。

そのため、抗体医薬は難病の治療薬にはなっても、風邪薬にはならないでしょう。しかし、新薬開発の主戦場が難病にシフトしている現状を考えると、抗体医薬の重要さはまだまだ増していくと予想されます。

ただ抽出するだけ、ただ単離するだけ、ただ構造を決めるだけ、ただ合成するだけ。ただそれだけで終わるアプローチで、従来のように天然物を扱っていても、難病を打開するリード化合物はなかなか見つからなくなってきています。一方、機能を制御したい標的と直接に結合する分子を、自在に作る抗体医薬のアプローチは、力を増していくと考えられます。

 

さて、ここまではタンパク質としての抗体の性質が鍵でしたが、次からはプラスアルファの化学構造が鍵となる話題を紹介したいと思います。ここまでで長くなってしまったので、また次の機会にしましょう。

化学と生物学が交差するとき物語は始まる 


*補足1

実際には、実験動物に抗原を注射して抗体を抽出するのではなく、単一で質が安定し、ヒトに投与しても他者と認識されない抗体を作るため、さらにいくつか工夫がほどこされます。

*補足2

実際には、関節リウマチの原因と症状はもっと複雑です。かみくだいて書かれた記事ではなく、医療専門家の助言を第一に考えてください。

 


  • 関連書籍

  • 関連ニュース

・印ランバクシー、米国で「リピトール」のジェネリック版発売へ(ロイター
http://jp.reuters.com/article/businessNews/idJPTYE7B005220111201

・リピトールの特許が切れました(ケムステニュース

http://www.chem-station.com/chemistenews/2011/12/post-697.html

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Green

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静岡で化学を教えています。よろしくお願いします。

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