MHATを用いた四級炭素構築法が開発された。Mn/Ni協働触媒により、広範なヨウ化アルキルがアルキル化剤として機能し四級炭素を構築できる。

MHATを用いたマルコフニコフ型四級炭素形成反応

金属ヒドリド水素原子移動(MHAT)はオレフィンを化学選択的かつマルコフニコフ選択的にヒドロ官能基化できる有用な反応として近年注目される。

一般的に、オレフィンに対してMHATはマルコフニコフ型で進行しやすく、この手法を1,1-二置換オレフィンに適用することでいくつかの四級炭素構築反応が可能となってきている。

先駆的な例として、CarreiraやBogerらはコバルトや鉄触媒を用いるヒドロシアノ化^[1]とヒドロオキシム化^[2]を報告した(図1A)。この後、ShenviやHerzonらがヒドロアリール化^[3]を開発した。一方、ヒドロアルキル化に関しては、BaranらがMHATを用い、求電子的オレフィンをアルキル化剤とするGiese型反応^[4a]を、また、BaranやShenviらはイミンやアルデヒドをアルキル化剤とするヒドロアルキル化^[4b,c]を開発した(図1B)。
今回、スクリプス研究所のShenvi准教授らはMHATを用いて、ハロアルカンをアルキル化剤とし、オレフィンのマルコフニコフ型ヒドロアルキル化による四級炭素形成反応を開発した(図1C)。

成功の鍵は、Mn/Ni協働触媒系を用いたことである。Fu、Liu、MartinらによってNi触媒存在下、ハロゲン化アルキルとオレフィンとの逆マルコフニコフ型ヒドロアルキル化が報告されている^[5]。

一方で、本報告中のMn/Ni協働触媒(MHAT触媒)を用いることでマルコフニコフ型のヒドロアルキル化が進行し、オレフィンを四級炭素化剤とする反応が可能となった。なお、Ni触媒系の反応では、三級ハロゲン化アルキルを四級炭素化剤とするヒドロアルキル化が達成されている^[5a]。

図1. MHATを用いたマルコフニコフ型四級炭素形成反応 (A) Carreira, Harzonらの手法、 (B) Baran, Shenviらの手法、 (C) 今回の反応

“Hydroalkylation of Olefins To Form Quaternary Carbons”
Green, S. A.; Huffman, T. R.; McCourt, R. O.; van der Puyl, V.; Shenvi, R. A. J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7709.
DOI:10.1021/jacs.9b02844

論文著者の紹介

研究者：Ryan A. Shenvi(URL: https://www.shenvilab.org、ケムステ)
研究者の経歴：
1999-2003 B.S., Pennsylvania State University (Prof. R. L. Funk)
2003-2008 Ph.D., The Scripps Research Institute (Prof. P. S. Baran)
2008-2010 NIH Postdoctoral Fellow, Harvard University (Prof. E. J. Corey)
2010-2014 Assistant Professor, The Scripps Research Institute
2014-present Associate Professor, The Scripps Research Institute
研究内容：天然物合成および合成を指向した反応開発、ケミカルバイオロジー

論文の概要

著者らの作業仮説を図2Aに示す。この反応機構は著者らの以前のヒドロアリール化の研究に基づいている^[3a]。まず酸素雰囲気下、Mn(III)Aがヒドロシランと反応して生成するMnヒドリドBが、オレフィンと水素移動反応をすることで三級ラジカルCが生じる。次にCがNi(0)種Dによって捕捉されてNi(I)種Eとなったのち、ハロゲン化アルキルが酸化的付加することでNi(III)種Fが生成する。これが還元的脱離することで目的の四級炭素をもつ生成物1が得られる。
この仮説のもと検討した結果、Mn/Ni協働触媒に、PhSiH₃を用いて、HFIPと炭酸カリウム存在下種々のオレフィンとヨウ化アルキルがヒドロアルキル化することを見いだした(図2B)。基質適用範囲は広く、三置換オレフィンを用いた際、高branch選択的に反応が進行した。特に環状内部の三置換オレフィンや、五員環上のエキソサイクリックオレフィンが良い位置選択性を示した。しかしながら、末端オレフィンを用いた場合はb,l選択性が低下した。さらに、テルペノイドや糖類などの天然由来の化合物がもつオレフィンも化学選択的にヒドロアルキル化できた。また、種々の一級ヨウ化アルキルが本手法に適用できることがわかった。ハロゲン化ベンジルにおいてはヨウ化物を適用できないものの、臭化ベンジルを用いることで対応するヒドロアルキル化体が得られた。
以上、MHATを用いた四級炭素構築法が開発された。この反応によりさらなる医薬品及び天然物合成への展開が期待される。

図2. (A) 作業仮説 (B) 反応条件と基質適用範囲

参考文献

1. (a) Gaspar, B.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2007,46, 4519. DOI: 10.1002/anie.200700575(b) Leggans, E. K.; Barker, T. J.; Duncan, K. K.; Boger, D. L. Org. Lett.2012, 14, 1428. DOI:10.1021/ol300173v
2. Gaspar, B.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13214. DOI: 10.1021/ja904856k
3. (a) Green, S. A.; Vásquez-Céspedes, S.; Shenvi, R. A. J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 11317. DOI: 10.1021/jacs.8b05868(b) Ma, X.; Dang, H.; Rose, J. A.; Rablen, P.; Herzon, S. B. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 5998. DOI: 10.1021/jacs.7b02388
4. (a) Lo, J. C.; Kim, D. K.; Pan, C.-M.; Edwards, J. T.; Yabe, Y.; Gui, J.; Qin, T.; Gutiérrez, S.; Giacoboni, J.; Smith, M. W.; Holland, P. L.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 2484. DOI: 10.1021/jacs.6b13155(b) Dao, H. T.; Li, C.; Michaedel, Q.; Maxwell, B. D.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 8046. DOI: 10.1021/jacs.5b05144(c) Matos, J. L.; Vásquez-Céspedes, S.; Gu, J.; Oguma, T.; Shenvi, R. A. J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 16976. DOI: 10.1021/jacs.8b11699
5. (a) Wang, Z.; Yin, H.; Fu, G. C. Nature 2018,563, 379. DOI: 1038/s41586-018-0669-y(b) Lu, X.; Xiao, B.; Zhang, Z.; Gong, T.; Su, W.; Yi, J.; Fu, Y.: Liu, L. Nat. Commun.2016, 7, 11129. DOI: 10.1038/ncomms11129(c) Sun, S.-Z.; Börjesson, M.; Martin-Montero, R.; Martin, R. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12765. DOI: 10.1021/jacs.8b09425