[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

タミフルの新規合成法・その4

A concise synthesis of (-)-oseltamivir
Trost, B. M.; Zhang, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Early View. doi:10.1002/anie.200800282

先日「つぶやき」で書いた講演紹介でも簡単に触れましたが、スタンフォード大学のTrost教授らによって、タミフルの新たな短工程合成法が報告されました。

当サイトでは過去にもタミフルの合成法を数種類取り上げています(参照:有機って面白いよね!の記事・化学者のつぶやき「その1」「その2」「その3」)。Trostらの報告において特筆すべきは、わずか8工程という、最短の工程数を実現している点です。これを実現せしめている鍵とは、一体何でしょうか?

以前に紹介したKannらのルートと同じく、彼らは炭素原子を全て含んだ骨格に官能基を生やしていくアプローチを取っています。彼らのルートでは、最新鋭の触媒技術がふんだんに使われているのが特徴です。とりわけ目を引く変換を取り上げてみることにしましょう。

まずは、第一段階の不斉アリル位置換反応(不斉辻-Trost反応)。Trost自身らによって開発されたキラルアリルアミン合成法を上手く用いています。原料はラセミ体で市販されていますが、酸化的付加後にmeso型のπ-アリル中間体を形成するため、続く不斉求核付加によってキラルな化合物を得ることが出来ます。ドナーには市販のTMSフタルイミドを用いています。酸化的付加後生じるカルボキシレートアニオンがTMS基を捕捉し、求核性の高いイミドアニオンが生じます。通常のイミドではアニオン生成効率が低いためか、カルボキシレートとの電子的反発のためか、上手く反応が進行しないそうです。フタロイル保護基(Phth)は、ヒドラジンで選択的脱保護が可能です(ODOOS:Gabrielアミン合成を参照)。

 

 tamiflu_trost_1.gif

続いて、ロジウムナイトレニドを経る位置・立体選択的アジリジン化[1]。用いている試薬を見ても、この段階は相当に検討が重ねられていることが想像できます。DuBoisらによって開発された条件およびRh2(esp)2触媒[2]が特に有効だったようです。esp配位子は反応進行に必須とされるロジウム二核構造を安定化し、触媒失活を防ぐ役割を果たしています。SES基というのは見慣れない保護基ですが、TBAFなどのフッ素源で選択的脱保護可能なスルホン系保護基です。この条件では、強めの電子求引基を持つアミドしか適用できないため、SES→Acの掛け替えが必要になってしまっています(詳細な反応機構はODOOS:DuBoisアミノ化を参照)。

 

 tamiflu_trost_2.gifrh2esp2.gif

 

この二種類の反応を巧みに用い、導入困難なキラルtrans-vic-ジアミン単位を短工程で構築しています。
結局、全8工程・通算収率30%と、報告されている中で最も短工程なルートを実現せしめています。かなり突き詰めたルートであり、これを超える効率はちょっとやそっとでははじき出せないように思えます。

 

関連文献

  1. 金属触媒を用いるアジリジン合成に関する最近の総説:Halfen, J. A. Curr. Org. Chem. 2005, 9, 657.
  2. Espino, C. G.; Fiori, K. W.; Kim, M.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15378. DOI: 10.1021/ja0446294

 

外部リンク

The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 第98回日本化学会春季年会 付設展示会ケムステキャンペーン Pa…
  2. イオンの出入りを制御するキャップ付き分子容器の開発
  3. 渡辺化学工業ってどんな会社?
  4. 生きたカタツムリで発電
  5. 反応経路最適化ソフトウェアが新しくなった 「Reaction p…
  6. 安価な金属触媒でアルケンの高活性ヒドロシリル化を達成
  7. 2012年ケムステ人気記事ランキング
  8. 次なる新興感染症に備える

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」⑥(解答編)
  2. パール・クノール チオフェン合成 Paal-Knorr Thiophene Synthesis
  3. ビタミンと金属錯体から合成した人工の酵素
  4. マイクロ波を用いた合成プロセス技術と実用化への道【終了】
  5. 新規糖尿病治療薬「DPPIV阻害剤」‐熾烈な開発競争
  6. 化学大手4社は増収 4-6月期連結決算
  7. ESI-MSの開発者、John B. Fenn氏 逝去
  8. 旭化成ファインケム、新規キラルリガンド「CBHA」の工業化技術を確立し試薬を販売
  9. 櫻井英樹 Hideki Sakurai
  10. スティーヴン・バックワルド Stephen L. Buchwald

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

化合物の秤量

数mgを量り取るといったことは多くの化学系の研究者の皆様が日常的にされていることかと思います。しかし…

小スケールの反応で気をつけるべきこと

前回はスケールアップについて書いたので、今回は小スケールの反応での注意すべきことについてつらつらと書…

尿から薬?! ~意外な由来の医薬品~ その1

Tshozoです。今まで尿に焦点をあてた記事を数回書いてきたのですが、それを調べるうちに「1…

OPRD誌を日本プロセス化学会がジャック?

OPRD(Organic Process Research & Development)はJ…

ワークアップの悪夢

みなさま、4月も半分すぎ、新入生がラボに入ってきていると思います。そんな頃によく目にするのが、エマル…

単一分子の電界発光の機構を解明

第194回のスポットライトリサーチは、理化学研究所Kim表面界面科学研究室で研究員を務められていた、…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP