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化学者のつぶやき

Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」⑥(解答編)

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このコーナーでは、直面した困難を克服するべく編み出された、全合成における優れた問題解決とその発想をクイズ形式で紹介してみたいと思います。

第6回は柴崎・金井らによるGarsubellin Aの全合成が題材でした(問題はこちら)。今回はその解答編になります。

Total Synthesis of (+/-)-Garsubellin A.
Kuramochi, A.; Usuda, H.; Yamatsugu, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14200.  DOI: 10.1021/ja055301t

解答例

まずは当該反応の意図を洞察してみましょう。

最終構造と照らしあわせてみると、ビシクロ骨格の一部となる炭素鎖を導入しなくてはならないことがわかります。これを1,3-ジケトンからのエノラート生成から、高反応性のヨウ化アリルによるアルキル化を用いて導入を試みたわけです。しかし反応して欲しいはずの炭素周りは非常に混み合っているため、O-アルキル化が進行してしまう結果になります。論文を読めばわかりますが、これは続くClaisen転位で望みのC-アルキル化体にもっていく、という解決策が取られています。

next_move_6a_1

いずれにせよ、炭素骨格伸長のため、強塩基でエノラート生成→アルキル化を進行させたかったわけです。しかしこのプロセスには、下記問題スキーム赤字で示した反応剤は必須ではありません。いったい何が問題だったのでしょうか。

next_move_6q.gif

まずはモレキュラーシーブス4A(MS4A)の役割を考えてみます。これは特別な場合を除き、有機合成では乾燥剤としてみなされます。つまり水が介在していると不都合があったのではないか、と推測されます。

水があって、しかもNaHMDSという強塩基条件・・・これはいかにも水酸化ナトリウム(NaOH)が発生しそうな条件ですよね。ではこれが反応しそうな場所はあるのかというと・・・一つありました。左端に存在する、カーボネート保護基です。「収率が低下する」理由は、この部分がNaOHと反応して壊れてしまうことにあるのではないか?と推測できますね。

next_move_6a_2

ここまでいけばあと一息、もうひとつの添加剤であるエチレンカーボネートの役割も見えてきます。これは見ての通り、カーボネート保護基部位と酷似した構造をしています。つまり、基質カーボネートの代わりにNaOHと反応してくれる、ダミー化合物として添加してあるのです。これにより、副反応経路をさらに抑え、収率を向上させることに成功したというわけです。

next_move_6a_3

さて、今回の問題はいかがだったでしょうか?みなさんは無事、Dead Endを回避できたでしょうか?

関連書籍

関連リンク

Total Synthesis of Garsubellin A (PDF)
Approach toward and Synthesis of Garsubellin A (PDF)
The Shibasaki Lab. (微生物化学研究所)

cosine

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投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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