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化学者のつぶやき

光学活性有機ホウ素化合物のカップリング反応

 

英国ブリストル大学のAggarwal教授は有機ホウ素アート錯体の転位反応に着目し、独自の手法で光学活性な有機ホウ素化合物の合成を行い、合成したホウ素化合物の変換反応を確立することによって様々な不斉炭素骨格の構築を可能としてきました。

最近彼らは、その光学活性な有機ホウ素化合物とピリジンといった含窒素ヘテロ芳香環の立体特異的なカップリング反応を報告しました。

“Stereospecific Coupling of Boronic Esters with N-Heteroaromatic Compounds”

Llaveria, J.; Leonori, D.; Aggarwal, V. K.;J Am Chem Soc 2015, 137, 10958. DOI: 10.1021/jacs.5b07842

本記事では、Aggawal教授らが展開している光学活性有機ホウ素化合物の合成法と、転位反応を活かしたカップリング反応を紹介し、最近報告された上記の論文の中身について述べたいと思います。

 

光学活性な有機ホウ素化合物を作る

これまでにAggarwalらは、光学活性な2級および3級ボロン酸エステル合成法を開発しています(図1)。彼らの合成法において基本となるのが、光学活性なカルベノイドの生成とホウ素アート錯体における1,2-転位反応。2007年彼らはHoppeタイプのカーバメートに着目し、2級ボロン酸エステル合成法を報告しました(図 1)[1]。Hoppeタイプのカーバメートは光学活性なカルベノイドであり、(-)-sparteine存在下対応するカーバメートに対しsec-BuLiを作用させることで発生可能です。光学活性な3級ボロン酸エステルは、光学活性な2級アルコールから誘導したカーバメートから合成可能であり、現在では様々な置換様式を有した光学活性なボロン酸エステルを自在に調製できようになりました[2]

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図1. 光学活性な2級および3級ボロン酸エステル合成法

 

転位を生かした芳香環とのカップリング反応

鈴木ー宮浦クロスカップリング反応は炭素–炭素結合形成において強力な手法の1つです。しかしながら、sp2結合同士のカップリング反応に比べて、アルキルボロン酸(sp3結合)のクロスカップリング反応はいまだに困難です(図2)[3]。1級アルキルボロン酸を用いた場合には問題なく反応は進行しますが、2級および3級アルキルボロン酸を用いた場合には立体障害に起因してトランスメタル化が遅く、反応は進行しにくいことが知られています。さらに副反応としてβ水素脱離が容易に進行するため、適用可能な基質は限られています。

 

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図2 アルキルボロン酸(sp3結合)のクロスカップリング反応の問題点

 

そこで著者らは、有機ホウ素アート錯体の転位反応に着目しました(図 3)。[3]すなわち、アルキルボロン酸エステルとアリールリチウムから形成されるアート錯体Aにおいて、ホウ素上のアルキル基がアリール基上に転位すれば、目的とするカップリング体が得られるというものです。

Aに対する芳香族求電子置換反応によって生じるアレニウムイオン(中間体B)の高い求電子性が重要です。アート錯体Aに対し求電子剤としてNBSを作用させた結果、生じたカチオンを安定化するためにアルキル基の転位が起き(中間体C)、そこからの芳香族化を伴ったボリル基と臭素化物イオンの脱離によりカップリング体が得られる。本反応は原料であるアルキルボロン酸エステルの立体を保持して進行し、困難であった2級および3級のアルキルボロン酸と芳香環の立体特異的なカップリング反応が可能となりました。本手法は芳香族求電子置換反応を引き金にして進行するため、芳香環としては電子豊富なヘテロ芳香環やメタ位に電子供与基を持つベンゼン環が適用可能です。

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図3. 有機ホウ素アート錯体の転位反応によるカップリング反応

 

しかし、本法ではピリジンやキノリンといった含窒素ヘテロ芳香環のカップリング反応は進行しませんでした。これを実現したのが今回の記事のハイライトとなります。

 

含窒素ヘテロ芳香環への展開

ピリジンやキノリンといった含窒素6員環芳香族ヘテロ環は、窒素原子の非共有電子対があるため塩基性を有します。著者らはこの窒素原子と反応する求電子剤としてハロゲン化アシル化合物に着目しました。4−ピリジル基を有するホウ素アート錯体に対して、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(Troc–Cl)を用いたところ、中間体Eを経由した1,2-転位が効率よく進行し、中間体Fが生成しました(図 4)。この中間体Fに対し、過酸化水素と水酸化ナトリウムを作用させることでTroc基とボリル基が除去され、アルキルボロン酸エステルと含窒素ヘテロ芳香環のカップリング体が得られます。

本反応も、前述した電子豊富芳香環とのカップリング同様にボロン酸エステルの立体を保持したまま進行します。含窒素6員環芳香族ヘテロ環としてはピリジン、キノリン、イソキノリンが適用可能です。また、2級および3級いずれのアルキルボロン酸エステルを用いた場合においても、立体は保持されたまま反応は良好に進行し、様々な光学活性アルキルピリジンを合成することができるようになりました。

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図4

まとめ

今回著者らはこれまで困難であった含窒素6員環芳香族ヘテロ環と光学活性な2級、3級ボロン酸エステルのカップリング反応に成功しました。今回紹介した反応以外にも彼らは転位を生かした光学活性なボロン酸エステルの変換反応を数々報告しており、有機ホウ素アート錯体の転位反応を巧みに利用したオリジナリティの高い研究であると思います。

 

参考文献

  1. Stymiest, J. L.; Dutheuil, G.; Mahmood, A.; Aggarwal, V. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7491. DOI: 10.1002/anie.200702146
  2. a ) Larouche-Gauthier, R.; Fletcher, C. J.; Couto, I.; Aggarwal, V. K. Chem. Commun. 2011, 47, 12592. DOI: 10.1039/C1CC14469C b ) Pulis, A. P.; Blair, D. J.; Torres, E.; Aggarwal, V. K. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16054. DOI: 10.1021/ja409100y c ) Stymiest, J. L.; Bagutski, V.; French, R. M.; Aggarwal, V. K. Nature 2008, 456, 778. DOI: 10.1038/nature07592 d) Bagutski, V.; French, R. M.; Aggarwal, V. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 5142. DOI: 10.1002/anie.201001371
  3. Bonet, A.; Odachowski, M.; Leonori, D.; Essafi, S.; Aggarwal, V. K. Nat. Chem. 2014, 6, 584. DOI: 10.1038/nchem.1971
  4. Cherney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. Chem. Rev. 2015, 115, 9587. DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00162

 

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