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O-アシルイソペプチド法 O-acylisopeptide Method

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概要

セリン・スレオニン残基側鎖のヒドロキシル基においてエステル結合へと異性化したペプチドをO-アシルイソペプチドと呼ぶ。

これは通常のネイティブペプチドと性質を異にし、中性水溶液中においてO-to-N転位によりネイティブ配列へと変換することが可能である。

特に水溶性に優れるために、疎水性のdifficult sequenceの効率的合成や、収束的ペプチド合成、タンパク質の生理機能発現コントロールなど各種の応用に供することが可能である。

基本文献

・Sohma, Y.; Sasaki, M.; Hayashi, Y.; Kimura, T.; Kiso, Y. Chem. Commun. 2004, 124. DOI: 10.1039/B312129A

<review>
・Sohma, Y.; Yoshiya, T.; Taniguchi, A.; Kimura, T.; Hayashi, T.; Kiso, Y. Pept. Sci. 2007, 88, 253. DOI: 10.1002/bip.20683
・Coin, I.; Beyermann, M.; Bienert, M. Nat. Protoc. 20072, 3247. doi:10.1038/nprot.2007.454
・Sohma, Y.; Kiso, Y. Chem. Rec. 2013, 13, 218. DOI: 10.1002/tcr.201200023

<General Review of Chemical Synthesis of Peptides/Proteins>
・ Humphrey, J. M.; Chamberlin, A. R. Chem. Rev. 199797, 2243. DOI: 10.1021/cr950005s
・ Bray, B. L. Nat. Rev. Drug Discov. 20032, 587. doi:10.1038/nrd1133
・ Nilsson, B. L.; Soellner, M. B.; Raines, R. T. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2005, 34, 91. DOI: 10.1146/annurev.biophys.34.040204.144700・ Kent, S. B. H. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 338. DOI: 10.1039/b700141j
・ Pattabiraman, V. R.; Bode, J. W. Nature 2011480, 471. doi:10.1038/nature10702
・ White, C. J.; Yudin, A. K. Nat. Chem. 20113, 509. doi:10.1038/nchem.1062
・ Stolzew, S. C.; Kaiser, M. Synthesis 201244, 1755. DOI: 10.1055/s-0031-1289765

反応機構

O_acylisopeptide_2

 

反応例

他の保護基に変更することで、別種の刺激でNative配列へと変換することができる。以下はアミロイドβを光刺激でnative配列へと変化させる工夫。[1]

O_acylisopeptide_3

実験のコツ

※セリンのアミノ基は通常Bocで保護したものを用い、固相からの切り出し・精製の時にTFA塩として単離してくる。

※ 縮合剤を用いるO-アシル化によって固相合成することも可能。しかしエステル化は定量的に進行しない場合が有り、またラセミ化の問題もあることから、予め調製したエステルを含むジペプチドユニット(Boc-Ser/Thr-(Fmoc-Xaa)-OH)を使用するほうが良い。

参考文献

[1] Kiso, Y. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 696. DOI: 10.1021/ja057100v

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薬品化学教室で開発されたイソジペプチドユニットが商品化

cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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