[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

総収率57%! 超効率的なタミフルの全合成

[スポンサーリンク]

 

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H; Suzuki, T; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, ASAP doi:?10.1002/anie.200804883

2009年はじめの論文は東京理科大学林雄二郎教授らの報告です。3 one-pot、総収率57%、保護基なしと如何にして短段階、高収率で化合物を合成できるか?それを究極に近い値まで磨き上げた論文であると思います。


彼らの合成のハイライトは有機不斉触媒を用いたニトロアルケン誘導体とアルコキシアルデヒドとのマイケル反応、それに引き続くチオールのビニルホスフォナートのマイケル反応、分子内Horner-Emmons反応です。反応はEndersらによって報告されている反応[1]の類似反応ですが、いくつか工夫がみられます。ここで、驚くべきまた巧妙なことに生じたシクロヘキサン誘導体の次亜ステレマー混合物をさらにone-potでチオールを作用させ、シクロヘキサン環の性質を利用することで、望みの立体化学を有する安定な化合物へすべて異性化させることに成功したのです。この”1段階”の収率は70%。ここですでにすべてのタミフル炭素骨格を導入してしまいました。

tamiflu_hayashi.gif

 

 

続いて、t-Bu基の除去、アシルアジドへ変換した後、クルチウス転位を行いました。ニトロ基の還元、アンモニアでジアミンに配位した亜鉛の除去、炭酸カリウムによるチオールの脱離反応を経てタミフルを合成した訳です。

利用している試薬も非常に安価で、工業的にも問題ないだけでなく、アシルアジドも室温でクルチウス転位が進むということから、危険性も低いと思われます。総じて”3段階”、57%収率。日本でも東大薬院の柴崎、福山両先生ら、海外でも Corey、Trostなど超ビッグネームが合成を行った化合物であり、タミフルのLast synthesisに値するのではないでしょうか。2009年始めの論文としてお世辞なしに大変面白く、すばらしい合成であるといえます。

実は筆者は林先生と近いところにいたため、あまりこれまで先生の仕事を取り上げることはありませんでしたが、有機不斉触媒を利用した合成だけでなく近年の全合成研究の中でもトップ10に入るようなよい合成ではないでしょうか。自分の反応を”無理矢理”利用した、数多い全合成研究の中、化合物をうまくマッチし反応開発の力をアピールした合成であるといえます。あえていえば、”少し”遅かったか。。ということだけですね。つまり、この化合物の合成に関してかなりの知見があるということです。

 

同じ天然物合成をやっているものとして、「天然物合成をOrganic Synthesisに載せる」という1つの目標があります(ただし、そんなものは私の知っている限りはありません)。その為には化合物が重要であること、短段階、高収率、再現性、大量スケールでも問題ないという様々な壁があります。その点、水分に強い有機触媒、極低温反応もなくスケールアップも可能であり、掲載するしないに関わらずそれに値すると思います。方向性を変えてみると、有機触媒は次の反応の邪魔をしないため、ドミノ反応に非常に適しています。もちろん今までも、有機触媒を利用したドミノ反応はBarbas, Jorgensen, Endersらによって多く報告されてきましたが、そのような観点で考えると、まだまだ複雑な化合物の合成に利用できるのではないでしょうか。

 

ところで、林雄二郎教授について少し述べますと、ホームページのPublication Listを見ると、6年間で18報Angewandte誌に論文を報告しています。特に昨年は今回のものをいれて6報。驚異的です。日本人で一番ドイツ化学雑誌に貢献しているのではないでしょうか。また、2006年のAngewandeに溶液中プロリンの不斉非線形現象について報告しています[2]。これは論文を見ればわかると思いますが、2004年に投稿し、アクセプトされるまで、2年弱の月日が流れています。その間に、イギリスのBlackmondらによって同じコンセプトの内容がNatureに投稿されてしまいました[3]。また、2008年には有機触媒を用いたアセトアルデヒドのクロスアルドール反応を報告していますが[4]、これもまた、同時期にListらによってNatureにマンニッヒ反応が報告されています[5]。つまり、Natureを2度逃しているというわけです。ただし、Natureがよいかどうかは全く別です。どちらにしても非常にインパクトのある仕事を行っている林雄二郎先生の仕事に今後も注目したい思います。

 

関連論文

[1] Enders D.; Huttl MR.; Grondal C.; Raabe G. Nature?2006, 441, 861. DOI:10.1038/nature04820
[2] Hayashi, Y. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4593. DOI: 10.1002/anie.200601506
[3] Blackmond, D. G.; et al, Nature 2006, 441, 621. DOI: 10.1038/nature04780
[4] Hayashi, Y/; Gotoh, H.; Masui, R.; Ishikawa, H;, Angew. Chem. Int. Ed, 2008, 47, 4012. DOI: 10.1002/anie.200800662
[5] List, B.; et al, Nature 2008, 452, 453. DOI: 10.1038/nature06740

 

関連リンク

The following two tabs change content below.
webmaster
Chem-Station代表。早稲田大学理工学術院教授。専門は有機化学。主に有機合成化学。分子レベルでモノを自由自在につくる、最小の構造物設計の匠となるため分子設計化学を確立したいと考えている。趣味は旅行(日本は全県制覇、海外はまだ20カ国ほど)、ドライブ、そしてすべての化学情報をインターネットで発信できるポータルサイトを作ること。

関連記事

  1. 【書籍】イシューからはじめよ~知的生産のシンプルな本質~
  2. パラジウム錯体の酸化還元反応を利用した分子モーター
  3. 化学者だって数学するっつーの! :シュレディンガー方程式と複素数…
  4. 計算化学:DFTって何? PartIII
  5. 東レ先端材料シンポジウム2011に行ってきました
  6. 最強の文献管理ソフトはこれだ!
  7. アルケニルアミドに2つアリールを入れる
  8. 元素の和名わかりますか?

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. メソポーラスシリカ(1)
  2. ストックホルム市庁舎
  3. 教科書を書き換えるか!?ヘリウムの化合物
  4. 第7回ImPACT記者懇親会が開催
  5. ケムステイブニングミキサー2018ー報告
  6. 脳を透明化する手法をまとめてみた
  7. 3.11 14:46 ①
  8. 向山 光昭 Teruaki Mukaiyama
  9. 櫻井英樹 Hideki Sakurai
  10. ウーロン茶に新薬開発の夢 県立大グループが新成分発見

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

“秒”で分析 をあたりまえに―利便性が高まるSFC

分析化学に携わったことのある方は、「超臨界流体クロマトグラフィー」、略して「SFC」のことをご存知な…

第50回―「糖やキラル分子の超分子化学センサーを創り出す」Tony James教授

第50回の海外化学者インタビューは、トニー・ジェームズ教授です。英国バース大学の化学科で超分子化学の…

光/熱で酸化特性のオン/オフ制御が可能な分子スイッチの創出に成功

第244回のスポットライトリサーチは、北海道大学大学院総合化学院・林 裕貴さんにお願いしました。…

続・企業の研究を通して感じたこと

自分は、2014年に「企業の研究を通して感じたこと」という記事を執筆しましたが、それから5年が経ち、…

第49回―「超分子の電気化学的挙動を研究する」Angel Kaifer教授

第49回の海外化学者インタビューは、エンジェル・カイファー教授です。マイアミ大学化学科で超分子系電気…

日本化学会 第100春季年会 市民公開講座 夢をかなえる科学

■ 概要企画名:    市民公開講座 夢をかなえる科学主催:        公益社団法人…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP