High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H; Suzuki, T; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, ASAP doi:?10.1002/anie.200804883

2009年はじめの論文は東京理科大学林雄二郎教授らの報告です。3 one-pot、総収率57%、保護基なしと如何にして短段階、高収率で化合物を合成できるか？それを究極に近い値まで磨き上げた論文であると思います。

彼らの合成のハイライトは有機不斉触媒を用いたニトロアルケン誘導体とアルコキシアルデヒドとのマイケル反応、それに引き続くチオールのビニルホスフォナートのマイケル反応、分子内Horner-Emmons反応です。反応はEndersらによって報告されている反応[1]の類似反応ですが、いくつか工夫がみられます。ここで、驚くべきまた巧妙なことに生じたシクロヘキサン誘導体の次亜ステレマー混合物をさらにone-potでチオールを作用させ、シクロヘキサン環の性質を利用することで、望みの立体化学を有する安定な化合物へすべて異性化させることに成功したのです。この”1段階”の収率は70%。ここですでにすべてのタミフル炭素骨格を導入してしまいました。

 

 

続いて、t-Bu基の除去、アシルアジドへ変換した後、クルチウス転位を行いました。ニトロ基の還元、アンモニアでジアミンに配位した亜鉛の除去、炭酸カリウムによるチオールの脱離反応を経てタミフルを合成した訳です。

利用している試薬も非常に安価で、工業的にも問題ないだけでなく、アシルアジドも室温でクルチウス転位が進むということから、危険性も低いと思われます。総じて”3段階”、57%収率。日本でも東大薬院の柴崎、福山両先生ら、海外でも　Corey、Trostなど超ビッグネームが合成を行った化合物であり、タミフルのLast synthesisに値するのではないでしょうか。2009年始めの論文としてお世辞なしに大変面白く、すばらしい合成であるといえます。

実は筆者は林先生と近いところにいたため、あまりこれまで先生の仕事を取り上げることはありませんでしたが、有機不斉触媒を利用した合成だけでなく近年の全合成研究の中でもトップ10に入るようなよい合成ではないでしょうか。自分の反応を”無理矢理”利用した、数多い全合成研究の中、化合物をうまくマッチし反応開発の力をアピールした合成であるといえます。あえていえば、”少し”遅かったか。。ということだけですね。つまり、この化合物の合成に関してかなりの知見があるということです。

 

同じ天然物合成をやっているものとして、「天然物合成をOrganic Synthesisに載せる」という１つの目標があります（ただし、そんなものは私の知っている限りはありません）。その為には化合物が重要であること、短段階、高収率、再現性、大量スケールでも問題ないという様々な壁があります。その点、水分に強い有機触媒、極低温反応もなくスケールアップも可能であり、掲載するしないに関わらずそれに値すると思います。方向性を変えてみると、有機触媒は次の反応の邪魔をしないため、ドミノ反応に非常に適しています。もちろん今までも、有機触媒を利用したドミノ反応はBarbas, Jorgensen, Endersらによって多く報告されてきましたが、そのような観点で考えると、まだまだ複雑な化合物の合成に利用できるのではないでしょうか。

 

ところで、林雄二郎教授について少し述べますと、ホームページのPublication Listを見ると、6年間で18報Angewandte誌に論文を報告しています。特に昨年は今回のものをいれて6報。驚異的です。日本人で一番ドイツ化学雑誌に貢献しているのではないでしょうか。また、2006年のAngewandeに溶液中プロリンの不斉非線形現象について報告しています[2]。これは論文を見ればわかると思いますが、2004年に投稿し、アクセプトされるまで、2年弱の月日が流れています。その間に、イギリスのBlackmondらによって同じコンセプトの内容がNatureに投稿されてしまいました[3]。また、2008年には有機触媒を用いたアセトアルデヒドのクロスアルドール反応を報告していますが[4]、これもまた、同時期にListらによってNatureにマンニッヒ反応が報告されています[5]。つまり、Natureを2度逃しているというわけです。ただし、Natureがよいかどうかは全く別です。どちらにしても非常にインパクトのある仕事を行っている林雄二郎先生の仕事に今後も注目したい思います。

 

関連論文

[1] Enders D.; Huttl MR.; Grondal C.; Raabe G. Nature?2006, 441, 861. DOI:10.1038/nature04820
[2] Hayashi, Y. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4593. DOI: 10.1002/anie.200601506
[3] Blackmond, D. G.; et al, Nature 2006, 441, 621. DOI: 10.1038/nature04780
[4] Hayashi, Y/; Gotoh, H.; Masui, R.; Ishikawa, H;, Angew. Chem. Int. Ed, 2008, 47, 4012. DOI: 10.1002/anie.200800662
[5] List, B.; et al, Nature 2008, 452, 453. DOI: 10.1038/nature06740

 

関連リンク

• 東京理科大学林研究室
• 最短最高収率のタミフル合成（気ままに有機化学）