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化学者のつぶやき

アセトンを用いた芳香環のC–Hトリフルオロメチル化反応

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近年、創薬研究において、リード化合物にトリフルオロメチル基を導入する試みが積極的に行われています[1,2]。リード化合物にトリフルオロメチル基を導入する際には、あらかじめトリフルオロメチル化された出発原料を用いるのが一般的です。しかし、効率的な誘導体合成を行う上では、合成したリード化合物に直接トリフルオロメチル基を導入する手法が理想的です。

芳香族C–Hトリフルオロメチル化反応は、炭素–水素結合を直接変換するため、理想的な方法の一つと考えられます。これまでに様々な芳香族C–Hトリフルオロメチル化反応が報告されています。中でも、CF3ラジカルを利用したC–Hトリフルオロメチル化反応は、温和な条件下で進行するため、高度に官能基化されたリード化合物を基質に用いる際に適した反応です。現在までに

  1. 遷移金属触媒の利用[3]
  2. 過酸の利用[4]によるラジカル的C–Hトリフルオロメチル化反応

が報告されています(図 1)。これらの反応では、はじめに系中でCF3ラジカル種を発生させたのち、続くCF3ラジカル種と芳香環とのラジカル反応、芳香族化によって目的物であるトリフルオロメチル化体を与えます。つまり、「いかにしてCF3ラジカル種を発生させるか」という点が反応の鍵となります。

 

2016-08-13_11-31-56

図1 既存の芳香環に対するラジカルトリフルオロメチル化反応

 

最近、Liらは、新たなCF3ラジカル種の発生剤として、安価で一般的な有機溶媒であるアセトンを用いたC–Hトリフルオロメチル化反応を開発しました。今回はこの論文について紹介したいと思います。

“Simple and Clean Photoinduced Aromatic Trifluoromethylation Reaction”

Li, L.; Mu, X.; Liu, W.; Wang, Y.; Mi, Z.; Li, C.-J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5809. DOI: 10.1021/jacs.6b02782

 

アセトンによるラジカル誘起

一般に光照射により励起されたケトンなどのカルボニル化合物に対し電子豊富な反応剤を作用させるとラジカル反応が進行することが知られています[5, 6]。例えば、光励起したアセトンに対し電子密度の高いオレフィンを作用させると容易にラジカル反応が進行しオキセタンを与えます(図2)[7]

2016-08-13_13-39-00

図2

今回著者らは光励起したアセトンに対し電子豊富なトリフルオロメタンスルフィン酸アニオン種を作用させることでCF3ラジカル種が誘起できると考えた(図3)。

2016-08-13_13-41-44

図3

種々検討の結果、紫外光照射下、1,3,5-トリメトキシベンゼンに対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムをアセトン中で作用させることでCF3ラジカル種が発生しトリフルオロメチル化が進行することを見出した(図 4)。

1,3,5ートリメトキシベンゼンのラジカルトリフルオロメチル化

図4 1,3,5ートリメトキシベンゼンのラジカルトリフルオロメチル化

想定反応機構

想定反応機構を以下に示す (図 5)。まずアセトンが光照射により励起され、活性種Xが生成する。このXに対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムが作用し、続く二酸化硫黄の脱離によってCF3ラジカル種が生成する。CF3ラジカルとアレーンとのラジカル反応、続く芳香族化により目的とするトリフルオロメチル化が進行する。

図5 想定反応機構

図5 想定反応機構

本反応の特徴

本反応は多置換ベンゼンやヘテロ芳香環など、様々な芳香族化合物に適用可能である。また、グラムスケール合成や生物活性分子、医薬品の誘導化にも成功している。加えて、アセトンの代わりにジアセチルを用いることで、可視光を用いたトリフルオロメチル化反応を達成しており、紫外光照射下で不安定なホルミル基、ハロゲンが置換された芳香環に適用できる。

 

まとめ

今回Liらはアセトンを用いたCF3ラジカルの誘起を鍵とした新たな芳香環C–Hトリフルオロメチル化反応を開発した。過酸や遷移金属触媒の代わりに安価で一般的な有機化合物であるアセトンを用いて芳香環C–Hトリフルオロメチル化反応が達成できることを示した本研究は今後の医薬品や農薬の開発研究の効率化に貢献するものと期待できる。

 

参考文献

  1. Alonso, C.; Martínez de Marigorta, E.; Rubiales, G.; Palacios, F. Chem. Rev. 2015115, 1847. DOI: 10.1021/cr500368h
  2. Wu, X. F.; Neumann, H.; Beller, M. Chem. Asian J. 2012, 7, 1744. DOI: 10.1002/asia.201200211
  3. Nagib, D. A.; MacMillan, D. W. C. Nature 2011, 480, 224. DOI: 10.1038/nature10647
  4. Ji, Y.; Brueckl, T.; Baxter, R. D.; Fujiwara, Y.; Seiple, I. B.; Su, S.; Blackmond, D. G.;  Baran, P. S. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011, 108, 14411. DOI: 10.1073/pnas.1109059108
  5. 井上晴夫・高木克彦・佐々木政子・朴鐘震 『光化学Ⅰ』(基礎化学コース)丸善出版(1999).
  6. 伊澤康司『やさしい有機光化学』名古屋大学出版会(2004).
  7. Buchi, G.; Inman, C. G.; Lipinsky, E. S. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4327. DOI: 10.1021/ja01646a024

 

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