ニッケル触媒を用いたシクロヘキセンの位置および立体選択的なカルボホウ素化反応が開発された。用いる塩基が重要であり、cis-1,3-カルボホウ素化合物が選択的に得られる。

シクロヘキセンのcis-1,3-カルボホウ素化反応

cis-1,3-二置換シクロヘキサン骨格は生物活性物質に頻出し^[1]、その合成手法がこれまでに多く開発されてきた。ごく最近の例としては、1,3-二置換ベンゼンのcis-選択的水素化やシクロヘキサンカルボン酸のC–Hアリール化などが開発されており、注目度の高い報告例が後を絶たない^[2]。

一方で、シクロヘキセン(1)は安価で入手容易な化合物であり、シクロヘキサンを二官能基化してcis-1,3-二置換シクロヘキサン4が合成できれば有用な手法となる。しかし、一般的に遷移金属触媒を用いた1の二官能基化は1,2-二置換体を与える。例えば、BrownらはDMA中、Ni(cod)₂触媒とNaO^tAmyl存在下、1をベンジルクロリド(2)とB₂pin₂(3)と反応させ、cis-1,2-二置換シクロヘキサンを選択的に得た(図1A)^[3]。今回、武漢大学のYin教授らは遷移金属触媒のチェーンウォーキング反応を用いれば、この1,2-選択性を打破し、1から4が得られると考えた。彼らはこれまで、ニッケル触媒を用いたアルケンの1,n-カルボホウ素化反応(n = 1,3,4…)を数例報告している(図1B)^[4]。オレフィンのニッケルホウ素化の後、β-水素脱離と生じたNi–H種の配位挿入が連続的に起こり(チェーンウォーキング)、1,n-カルボホウ素化体が得られる。チェーンウォーキングの位置選択性は一般的に基質制御であり、ベンジル位やヘテロ原子のα位で停止して位置選択性が発現する。しかし、1ではこれらの“停止タグ”がなく、位置選択性、さらにはジアステレオ選択性が制御できるかは不明であった。

今回著者らは、チェーンウォーキングを用いることで、ニッケル触媒による1のcis-1,3-選択的カルボホウ素化が進行することを見いだした(図1C)。塩基にLiOMeを用いるのがcis-1,3-選択性発現の反応の鍵であり、他の塩基ではcis-1,2-二置換体が得られる。

図1. A) cis-1,2-位置選択的カルボホウ素化 B) 先行研究 C) 今回の研究

“Base-Modulated 1,3-Regio- and Stereoselective Carboboration of Cyclohexenes”

Kong, W.; Bao, Y.; Lu, L.; Han, Z.; Zhong, Y.; Zhang, R.; Li, Y.; Yin, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202308041.

DOI: 10.1002/anie.202308041

論文著者の紹介

研究者：Yuqiang Li (李玉强)

研究者の経歴：

2012–2016 B.S., Central South University, China
2016–2021 Ph.D., Wuhan University, China (Prof. Guoyin Yin)
2021–2022 Assistant Professor, Central South University, China
2022– Researcher, Shanghai Artificial Intelligence Laboratory, China 

研究内容：ニッケル触媒を用いた新規反応開発

研究者：Guoyin Yin (阴 国印)

研究者の経歴：

2002–2006 B.S., Northeast Agricultural University, China (Prof. Fei Ye and Prof. Ying Fu)
2006–2011 Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry, China (Prof. Guosheng Liu)
2011–2013 Postdoc, Technical University of Munich, Germany (Prof. Thorsten Bach)
2013–2014 Postdoc, RWTH Aachen University, Germany (Prof. Franziska Schoenebeck)
2014–2016 Postdoc, University of Delaware, USA (Prof. Donald A. Watson)
2016–2021 Researcher, Wuhan University, China
2021– Professor (untenured), Wuhan University, China

研究内容：遷移金属触媒を用いた二官能基化を含む新規反応開発

論文の概要

著者らはNMP中NiCl₂·DME存在下、シクロヘキセン(1)に対し、有機ハロゲン化物2、B₂pin₂(3)、およびLiOMeを反応させ50 °Cで12時間撹拌することで、cis-1,3-二置換シクロヘキサン4が得られることを見いだした(図2A)。三級を除く様々なハロゲン化アルキルやブロモアレーンが本反応に適用でき、良好な収率で対応する4が得られた(4a–4c)。また、3位に置換基をもつシクロヘキセン5も反応に適用でき、cis-1,3-カルボホウ素化の後、酸化することで4dが収率よく得られた。

推定反応機構を以下に示す(図2B)。LiOMe存在下でNi^II錯体と3のトランスメタル化が進行しNi^II–Bpin(B)が生じる。Bが1に挿入してCとなり、チェーンウォーキング反応によりcis-1,3-ニッケルシクロヘキセン中間体(E)が生成する。その後、ラジカル種2′がEに反応してNi^III種(F)ができ、還元的脱離を経て生成物4が得られると同時にNi^I種(G)を与える。Gは2と反応してアルキルラジカル2′とNi^II(A)を再生する。DFT計算の結果、1,3-置換体が選択的に生じる理由は、中間体EがCや1,4-二置換体(H)よりも熱力学的に安定なためと示唆された(詳細は論文を参照)。

なお、本反応ではLiOMeを用いた場合のみ4が得られ、NaOMeや他の塩基を用いると低収率(20–30%)ながら1,2-二置換体6が優先して得られる(図2C)。この位置選択性の変化に関して、Ni–Bpin中間体の価数が関与すると結論づけられている。上述の通りLiOMeでは、二価のNi^II–Bpinが生成する。それに対し、NaOMeを用いると、Ni^II種(A)が3と塩基によりNi⁰種(I)に還元され、Ni^II錯体との均化、続く3とのトランスメタル化を経てNi^I-Bpin(K)が生成する^[5]。Kの1への配位挿入後にはチェーンウォーキングは起こらず、1,2-二置換体の生成に至る(詳細は論文を参照)。

図2. A) 基質適応範囲 B) 推定反応機構 C) cis-1,2-カルボホウ素化

以上、著者らは安価なシクロヘキセンを出発物質とし、ニッケル触媒を用いたcis-1,3-カルボホウ素化反応を達成した。本反応は生物活性物質の簡便な合成の一助となることが期待される。 

 参考文献

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2. (a) Wiesenfeldt. M. P.; Nairoukh. Z.; Li. W.; Glorius. F. Hydrogenation of Fluoroarenes: Direct Access to All-cis-(Multi)fluorinated Cycloalkanes. Science 2017, 357, 908–912. DOI: 1126/science.aao0270 (b) Ling, L.; He, Y.; Zhang, X.; Luo, M.; Zeng, X. Hydrogenation of (Hetero)aryl Boronate Esters with a Cyclic (Alkyl)(amino)carbene–Rhodium Complex: Direct Access to cis-Substituted Borylated Cycloalkanes and Saturated Heterocycles. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 6554–6558. DOI: 10.1002/anie.201811210 (c) Kang, G.; Strassfeld, D. A.; Sheng, T.; Chen, C.-Y.; Yu, J.-Q. Transannular C–H Functionalization of Cycloalkane Carboxylic Acids. Nature 2023, 618, 519–523. DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z
3. (a) Logan, K. M.; Sardini, D. W.; Brown, M. K. Nickel-Catalyzed Stereoselective Arylboration of Unactivated Alkenes. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 159–162. DOI: 10.1021/jacs.7b12160 (b) Joung, S.; Bergmann, A. M.; Brown, M. K. Ni-Catalyzed 1,2-Benzylboration of 1,2-Disubstituted Unactivated Alkenes. Chem. Sci. 2019, 10, 10944–10947. DOI: 10.1039/C9SC04199K
4. (a) Ding, C.; Ren, Y.; Sun, C.; Long, J.; Yin, G. Regio- and Stereoselective Alkylboration of Endocyclic Olefins Enabled by Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20027–20034. DOI: 10.1021/jacs.1c09214 (b) Li, Y.; Wu, D.; Cheng, H.; Yin, G. Difunctionalization of Alkenes Involving Metal Migration. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7990–8003. DOI: 10.1002/anie.201913382 (c) Dhungana, R. K.; Sapkota, R. R.; Niroula, D.; Giri, R. Walking Metals: Catalytic Difunctionalization of Alkenes at Nonclassical Sites. Chem. Sci. 2020, 11, 9757–9774. DOI: 10.1039/D0SC03634J (d) Sun, C.; Li, Y.; Yin, G. Practical Synthesis of Chiral Allylboronates by Asymmetric 1,1‐Difunctionalization of Terminal Alkenes. Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202209076. DOI: 10.1002/anie.202209076 (e) Li, Y.; Li, Y.; Shi, H.; Wei, H.; Li, H.; Funes-Ardoiz, I.; Yin, G. Modular Access to Substituted Cyclohexanes with Kinetic Stereocontrol. Science 2022, 376, 749–753. DOI: 10.1126/science.abn9124
5. Lin, C.-Y.; Power, P. P. Complexes of Ni(I): A “Rare” Oxidation State of Growing Importance. Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 5347–5399. DOI: 10.1039/C7CS00216E