[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

バイオ触媒によるトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成

[スポンサーリンク]

バイオ触媒「ミオグロビン」により”トリフルオロメチルカルベン”をオレフィンに転移させる、新奇トリフルオロメチルシクロプロパンの効率的不斉合成法が開発された。

バイオ触媒カルベン転移反応

トリフルオロメチルシクロプロパンは3員環とトリフルオロメチル基の有する立体的および電子的にユニークな特徴を併せ持つため、創薬化学の分野において大変魅力的な構造である。そのため、生理活性分子に本構造を導入する手法が種々検討されてきたが、その大部分は予めトリフルオロメチル基を有する出発原料を用いるものである。

一方で、本構造の最も直截的な合成法は、トリフルオロメチルカルベンのオレフィンへの挿入反応である。”トリフルオロメチルカルベン”はCF 3 CHN 2 (DTE)の光分解(図1A)1や金属触媒により発生させる。本反応の不斉制御に取り組んだ最初の報告は、Simmoneauxらによるキラルメタロポルフィリンを用いたDTEとスチレンのシクロプロパン化反応であるが、高ジアステレオ選択的に進行するものの中程度のエナンチオ選択性(30-79 %ee)であった(図1B)2。近年、CarreiraらによってCo(III)-サレン錯体を用いた同様の反応にて高いエナンチオ選択性(<97 %ee)が達成されている (図1C)3

今回、米国ロチェスター大学のFasan助教授らは、バイオ触媒「ミオグロビン(Mb)」を用いた、DTEとビニルアレーンのトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成に挑戦した。その結果、高収率かつ高ジアステレオ選択的、高エナンチオ選択的なバイオ触媒カルベン転移反応の開発に成功したので紹介する(図1D)。

図1. トリフルオロメチルカルベンとオレフィンのシクロプロパン化反応

 

Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Trifluoromethyl- Substituted Cyclopropanes via Myoglobin-Catalyzed Transfer of Trifluoromethylcarbene

Antonio, T.; Viktoria, S.; Vikas, T.; Rudi, F. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 5293−5296.

DOI: 10.1021/jacs.7b00768

論文著者の紹介

研究者:Rudi Fasan

研究者の経歴:
-1999 BSc, University of Padua, Italy
2001-2005 Ph.D, University of Zurich, Switzerland
2005-2008 Posdoc, California Institute of Technology, Pasadena, CA
2008- Assistant Prof. at University of Rochester, United States

研究内容:生化学合成および生理活性物質の開発

論文の概要

Fasanらは、ジアゾ酢酸エチル(EDA)をカルベン供与試薬としたMb触媒によるオレフィンシクロプロパン化の不斉合成法をすでに開発しており、本研究はその発展系である4

まず、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(1)のジアゾ化によるDTEのin situ生成(亜硝酸ナトリウム/硫酸)は、バイオ触媒には過酷な条件である。そのため、「試薬生成チャンバー」、すなわち、DTEを不活性ガスとともにMb触媒を含む反応容器へと運ぶ反応システムを構築した (図2A)。このシステムを用いた条件検討は、反応の進行が確約されているEDAを用いて行った (図2B)。その結果、Mb(H64V, V64A)変異体を発現する大腸菌(E.coli)細胞の懸濁液をバイオ触媒系として使用し、当量・反応時間を最適化することで、高収率・高ジアステレオ・高エナンチオ選択的に目的化合物6を得ることができた。

そこで、本条件をEDAからDTEに変更したところ、EDAの場合と同様に反応は進行し、トリフルオロメチルシクロプロパン6の不斉合成に成功した。本反応は様々なアリールオレフィン8a–12aに適用可能であり、概ね良好な収率および高エナンチオ選択的に目的化合物8b–12bを与える(図2C)。また、本反応はエナンチオマーの作り分けも可能であり、Mb(H64V, V64A)変異体を用いた場合はtrans-(1S, 2S)体、Mb(H64V、V68L、L29T)変異体ではtrans-(1R, 2R)体に変換することができる。

以上、今回の論文は、Mb触媒をもちいて創薬化学分野で高価値なトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成を実現した。強酸性条件で調製するDTEを反応系外で発生・運搬する効率的な反応システムを開発し、バイオ触媒の弱点を補うことで、長所である高選択性のみを活用した好例である。

図2. Mb触媒とDTEによるトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成

参考文献

  1. Atherton, J. H.; Fields, R. J. Chem. Soc. C 1967, 1450. DOI: 10.1039/J39670001450
  2. Le Maux, P.; Juillard, S.; Simonneaux, G. Synthesis 2006, 2006, 1701. DOI: 1055/s-2006-926451
  3. Morandi, B.; Mariampillai, B.; Carreira, E. M. Angew, Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1101. DOI: 10.1002/anie.201004269
  4. Bordeaux, M.; Tyagi, V.; Fasan, R. Angew,  Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1744. DOI: 10.1002/anie.201409928
The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 遷移金属の不斉触媒作用を強化するキラルカウンターイオン法
  2. 化学クラスタ発・地震被害報告まとめ
  3. リガンド結合部位近傍のリジン側鎖をアジド基に置換する
  4. 触媒討論会に行ってきました
  5. ポリ塩化ビニルがセンター試験に出題されたので
  6. マタタビの有効成分のはなし
  7. カラムやって
  8. 炭素を1つスズに置き換えてみたらどうなる?

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 化学のブレークスルー【有機化学編】
  2. 塩化インジウム(III):Indium(III) Chloride
  3. 「化学の匠たち〜情熱と挑戦〜」(日本化学会春季年会市民公開講座)
  4. 第25回 溶媒の要らない固体中の化学変換 – Len MacGillivray教授
  5. トロスト不斉アリル位アルキル化反応 Trost Asymmetric Allylic Alkylation
  6. いつ、どこで体内に 放射性物質に深まる謎
  7. 複雑な生化学反応の条件検討に最適! マイクロ流体技術を使った新手法
  8. 就職活動2014スタートー就活を楽しむ方法
  9. パテントクリフの打撃顕著に:2012製薬業績
  10. 18万匹のトコジラミ大行進 ~誘因フェロモンを求めて②~

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

小型質量分析装置expression® CMSを試してみた

学生が増えすぎて(うれしい悲鳴ですが)、機器を購入する余裕などこれっぽっちもない代表です。さ…

有機合成化学協会誌2019年6月号:不斉ヘテロDiels-Alder反応・合金ナノ粒子触媒・グラフェンナノリボン・触媒的光延反応・フェイズ・バニシング

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2019年6月号がオンライン公開されました。梅…

東大キャリア教室で1年生に伝えている大切なこと: 変化を生きる13の流儀

概要不確実な時代を生き抜くキャリアを創るには? 各界で活躍する東大OB・OGが、学生生活や就…

可視光光触媒でツルツルのベンゼン環をアミノ化する

単純なアルキルアミンが利用できる芳香族C–Hアミノ化反応が開発された。基質適用範囲が広く天然物などの…

【21卒】太陽ホールディングスインターンシップ

太陽HDでの研究職を体感してみませんか?私たちの研究活動についてより近くで体験していただく場とし…

アラインをパズルのピースのように繋げる!

第198回のスポットライトリサーチは、広島大学工学研究科 博士課程前期2年の田中英也さんにお願いしま…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP