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化学者のつぶやき

バイオ触媒によるトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成

バイオ触媒「ミオグロビン」により”トリフルオロメチルカルベン”をオレフィンに転移させる、新奇トリフルオロメチルシクロプロパンの効率的不斉合成法が開発された。

バイオ触媒カルベン転移反応

トリフルオロメチルシクロプロパンは3員環とトリフルオロメチル基の有する立体的および電子的にユニークな特徴を併せ持つため、創薬化学の分野において大変魅力的な構造である。そのため、生理活性分子に本構造を導入する手法が種々検討されてきたが、その大部分は予めトリフルオロメチル基を有する出発原料を用いるものである。

一方で、本構造の最も直截的な合成法は、トリフルオロメチルカルベンのオレフィンへの挿入反応である。”トリフルオロメチルカルベン”はCF 3 CHN 2 (DTE)の光分解(図1A)1や金属触媒により発生させる。本反応の不斉制御に取り組んだ最初の報告は、Simmoneauxらによるキラルメタロポルフィリンを用いたDTEとスチレンのシクロプロパン化反応であるが、高ジアステレオ選択的に進行するものの中程度のエナンチオ選択性(30-79 %ee)であった(図1B)2。近年、CarreiraらによってCo(III)-サレン錯体を用いた同様の反応にて高いエナンチオ選択性(<97 %ee)が達成されている (図1C)3

今回、米国ロチェスター大学のFasan助教授らは、バイオ触媒「ミオグロビン(Mb)」を用いた、DTEとビニルアレーンのトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成に挑戦した。その結果、高収率かつ高ジアステレオ選択的、高エナンチオ選択的なバイオ触媒カルベン転移反応の開発に成功したので紹介する(図1D)。

図1. トリフルオロメチルカルベンとオレフィンのシクロプロパン化反応

 

Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Trifluoromethyl- Substituted Cyclopropanes via Myoglobin-Catalyzed Transfer of Trifluoromethylcarbene

Antonio, T.; Viktoria, S.; Vikas, T.; Rudi, F. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 5293−5296.

DOI: 10.1021/jacs.7b00768

論文著者の紹介

研究者:Rudi Fasan

研究者の経歴:
-1999 BSc, University of Padua, Italy
2001-2005 Ph.D, University of Zurich, Switzerland
2005-2008 Posdoc, California Institute of Technology, Pasadena, CA
2008- Assistant Prof. at University of Rochester, United States

研究内容:生化学合成および生理活性物質の開発

論文の概要

Fasanらは、ジアゾ酢酸エチル(EDA)をカルベン供与試薬としたMb触媒によるオレフィンシクロプロパン化の不斉合成法をすでに開発しており、本研究はその発展系である4

まず、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(1)のジアゾ化によるDTEのin situ生成(亜硝酸ナトリウム/硫酸)は、バイオ触媒には過酷な条件である。そのため、「試薬生成チャンバー」、すなわち、DTEを不活性ガスとともにMb触媒を含む反応容器へと運ぶ反応システムを構築した (図2A)。このシステムを用いた条件検討は、反応の進行が確約されているEDAを用いて行った (図2B)。その結果、Mb(H64V, V64A)変異体を発現する大腸菌(E.coli)細胞の懸濁液をバイオ触媒系として使用し、当量・反応時間を最適化することで、高収率・高ジアステレオ・高エナンチオ選択的に目的化合物6を得ることができた。

そこで、本条件をEDAからDTEに変更したところ、EDAの場合と同様に反応は進行し、トリフルオロメチルシクロプロパン6の不斉合成に成功した。本反応は様々なアリールオレフィン8a–12aに適用可能であり、概ね良好な収率および高エナンチオ選択的に目的化合物8b–12bを与える(図2C)。また、本反応はエナンチオマーの作り分けも可能であり、Mb(H64V, V64A)変異体を用いた場合はtrans-(1S, 2S)体、Mb(H64V、V68L、L29T)変異体ではtrans-(1R, 2R)体に変換することができる。

以上、今回の論文は、Mb触媒をもちいて創薬化学分野で高価値なトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成を実現した。強酸性条件で調製するDTEを反応系外で発生・運搬する効率的な反応システムを開発し、バイオ触媒の弱点を補うことで、長所である高選択性のみを活用した好例である。

図2. Mb触媒とDTEによるトリフルオロメチルシクロプロパンの不斉合成

参考文献

  1. Atherton, J. H.; Fields, R. J. Chem. Soc. C 1967, 1450. DOI: 10.1039/J39670001450
  2. Le Maux, P.; Juillard, S.; Simonneaux, G. Synthesis 2006, 2006, 1701. DOI: 1055/s-2006-926451
  3. Morandi, B.; Mariampillai, B.; Carreira, E. M. Angew, Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1101. DOI: 10.1002/anie.201004269
  4. Bordeaux, M.; Tyagi, V.; Fasan, R. Angew,  Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1744. DOI: 10.1002/anie.201409928
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山口 研究室
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