C(sp³)–Hヒドロキシ化に効果的に働く、ヘテロレプティックなルテニウム(II)触媒が報告された。ピリジン–スルホンアミド配位子の酸化により、長寿命の触媒活性種が生じる。

C(sp³)–Hヒドロキシ化における配位子と触媒活性との構造活性相関

C(sp³)–H結合の直截的なヒドロキシ化は、アルコールやケトンを迅速に合成できる強力な手法である。これまで、目的の化学選択性や位置選択性を実現するために、さまざまな触媒が開発されてきた^[1]。特に、Whiteらによって報告された非ヘム型鉄(II)触媒は、一般的に三級C–H結合を優先的に酸化するが、ピリジン配位子上にアリール基を導入することで、基質は限られるものの、二級C–H結合を優先的に酸化することも可能である(図1A)^[2]。このように、配位子の部分構造を変化させることで、基質に依存せずにさまざまな選択性を制御する触媒の開発は理想的である。しかし、配位子の構造を容易に改変できる触媒は依然として少なく、配位子の自由度が限られている。そのため、配位子の設計と触媒活性の関係を明確に解明できる触媒の開発が望まれている。これにより、触媒の機構解明とさらなる性能向上が期待できる。
本論文の著者であるDu Bois教授らは、ホモレプティックなルテニウム(II)プレ触媒を用いることで、N-オキシドを副生せず、化学選択的に含窒素化合物の三級C–H結合を酸化することに成功した(図1B)^[3]。さらに、構造活性相関研究を含む機構解明にも取り組み、ビピリジン配位子が酸化されることで触媒が失活する経路を明らかにした^[4]。しかし、二種類の配位子を組み合わせたヘテロレプティックなルテニウム(II)触媒を合成できれば、ホモレプティックな触媒よりも多くの誘導体が得られる可能性があった。
今回、同著者らは、ビピリジン配位子とピリジン–スルホンアミド配位子を有する新規ルテニウム(II)プレ触媒の合成法を確立し、三級C–H結合およびベンジル位C–H結合のヒドロキシ化に成功した(図1C)。さらに、配位子と触媒活性との構造活性相関を調査することで、ピリジン–スルホンアミド配位子の酸化が本触媒の活性化に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

図1 (A) 配位子に基づく位置選択性の制御 (B) ホモレプティックなルテニウム触媒による化学選択的なC(sp3)–H酸化 (C) 今回の研究

“Ligand Oxidation Activates a Ruthenium(II) Precatalyst for C–H Hydroxylation”
Lauridsen, P. J.; Kim, Y. J.; Marron, D. P.; Zhu, J. S.; Waymouth, R. M.; Du Bois, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23067–23074.
DOI: 10.1021/jacs.4c04117

論文著者の紹介

研究者：Justin Du Bois (研究室HP、ケムステ)
研究者の経歴：
1992                               B.S., University of California, Berkeley, USA (Prof. Kenneth N. Raymond)
1997                               Ph.D., California Institute of Technology, USA (Prof. Erick M. Carreira)
1997–1999                  Postdoc, Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Stephen J. Lippard)
1999–2005                  Assistant professor, Stanford University, USA
2005–                             Associate professor, and then Professor, Stanford University, USA
研究内容：C(sp³)–H官能基化反応の開発、天然物合成、および、ケミカルバイオロジー

論文の概要

著者らは、シメン配位子を有する1にアセトニトリル中、NaOTfおよびdtbpyを添加し、70 °Cに加熱することで、ビピリジン配位子とピリジン–スルホンアミド配位子を有する2aの合成に成功した(図2A)。次に、合成したプレ触媒(2a–2h)を用い、イソアミルベンゾエート3aのC–Hヒドロキシ化における、配位子と触媒活性の関係を調査した(図2B)。その結果、ビピリジン配位子L1においては、嵩高いアルキル置換基を有する2aが最適であることが判明した。また、ピリジン–スルホンアミド配位子L2では、ピリジン上の置換基R²は触媒活性にほとんど影響しない一方で、ベンゼン環上の置換基R³は電子求引基であることが触媒活性に重要であることが明らかになった。以上より、最適触媒を2hとし、基質適用範囲を調査した。本反応は、3a以外にも、電子不足な芳香族化合物や三級アミンにも適用可能であり、高収率で三級C–H結合が選択的に酸化された4bや4cを与えた。
2hを用いた速度論解析の結果、2hから長寿命の活性種が生成することが判明した。また、HRMS測定により、ピリジン–スルホンアミド配位子のベンジル位および中心金属が酸化された5の存在が確認され、このことから、配位子の酸化が触媒の活性化に必要であることが示唆された。さらに、2hのベンジル位を重水素化したd₂–2hを用いて再度速度論解析に取り組んだ(図2C)。その結果、d₂–2hの方が触媒の活性化に時間がかかることが分かったが、あらかじめ酸化剤を加えた場合、2hとd₂–2hは同様の触媒活性を示した。この結果から、配位子の酸化が触媒の活性化に不可欠であることが裏付けられた。これらの結果に基づき、著者らは触媒活性化の機構を次のように推定した(図2D)。まず、2hの中心金属が酸化され、その後、ピリジン–スルホンアミド配位子のベンジル位C–H結合が開裂し、イミン2h’が形成される。続いて、水和と酸化を経てルテニウム(III)触媒5が生成される。この機構は、CV測定および種々の対照実験によっても支持されている(詳細は論文を参照されたい)。

図2. (A) ヘテロレプティックなプレ触媒の合成 (B) 配位子検討および基質適用範囲 (C) 速度論的同位体効果実験 (D) 触媒活性化の推定機構

以上、ヘテロレプティックなルテニウム(II)プレ触媒の合成法と、それを用いた三級およびベンジル位C(sp³)–Hヒドロキシ化が報告された。今後は、配位子構造に基づいて選択性を制御できる新たな触媒の開発が期待される。

参考文献

1. Davies, H. M. L.; Du Bois, J.; Yu, J.-Q. C–H Functionalization in Organic Synthesis. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1855–1856. DOI: 10.1039/c1cs90010b
2. Gormisky, P. E.; White, M. C. Catalyst-Controlled Aliphatic C–H Oxidations with a Predictive Model for Site-Selectivity. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14052–14055. DOI: 10.1021/ja407388y
3. Mack, J. B. C.; Gipson, J. D.; Du Bois, J.; Sigman, M. S. Ruthenium-Catalyzed C–H Hydroxylation in Aqueous Acid Enables Selective Functionalization of Amine Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9503–9506. DOI: 10.1021/jacs.7b05469
4. Mack, J. B. C.; Walker, K. ; Robinson, S. G.; Zare, R. N. Sigman, M. S.; Waymouth, R. M.; Du Bois, J. Mechanistic Study of Ruthenium-Catalyzed C−H Hydroxylation Reveals an Unexpected Pathway for Catalyst Arrest. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 972–980. DOI: 10.1021/jacs.8b10950