Tshozoです。
前回、前々回の記事でとりあげたJCRファーマは神戸の芦屋(！)に本拠地を構え、近年その特色ある技術と製品群で存在感を増している企業なのですがt当該記事内容を読み返してみると尿を集めて精製した(している)会社、というような印象しか与えない記述がありました。これは非常によろしくなく、最後の「あとがき」でも書いたようにJCRファーマはMerck-Seronoのビジネスモデルの先を行くような活躍を見せている企業であるためその凄さをきちんとお伝えするべく本記事を記載いたします。お付き合いください。
[JCRファーマの歴史]
同社は創業者の方が現在も実質的に舵取りをされており、その方の歴史がそのまま同社の歴史になっていると思われますのでまずそれを引用致します[文献1]。
創業者であり、会長・社長を兼任される芦田信 氏
同社HPより引用(リンクこちら)
同社の会長は芦田 信氏。週刊エコノミスト誌によると[文献1]1968年に年甲南大学を卒業後、大五栄養化学(現 日本製薬)を経て前身となる日本ケミカルリサーチ(現 JCRファーマ)を設立、現在も同社の会長を勤められています。創業当時は前々回のトピックで書いたようにヒト尿・血液・母乳などからウロキナーゼやミリモスチムといった医薬品原体を製造していましたがクロイツフェルト・ヤコブ病やSARSの発生が明らかになる前後で果たしてヒト由来製品から『病原体』を完全に除外しうるのかという根本的な壁に突き当たり[文献2]、同社独自の取組としてヒト由来原料を用いない「完全無血清培地」による細胞培養に基づくバイオ医薬品合成技術開発に着手されます。
同社初のバイオシミラー医薬品”エポエチンアルファBS” [文献2]より引用
エリスロポエチン分子イメージ再掲
細かいところが違っても安全性・効果が同じであれば
いいとされるのがバイオシミラーの特徴
低分子医薬品とバイオ医薬品の違いが良くわかる図[文献3]
宿主となる微生物や細胞を利用するので低分子医薬品で見られるような
化学的合成手法が前面に出てくることは基本的に少ない
最終的にはキッセイ薬品殿と治験を成功させ、日本初の純国産技術によるエリスロポエチン バイオシミラー(≒分子量がでかくて厳密に同じものとは証明できないが薬効と安全性が先行品と同等と認められた非低分子医薬品)の「エポエチンアルファBS(JCR-013)」の製造・販売にこぎつけました。その後Unmet Medical NeedsやOrphan Drug(商売になりにくいため開発があまり行われていない希少疾患用薬のこと)にさらにシフトを強め、今もその方針を変えずに安定した収益基盤とともに企業活動・研究を継続し発展を続けている、国内でもあまり見られないタイプの企業です。ラインナップベースでの類似企業としては老舗である持田製薬殿などが挙げられるのでしょうが、新技術を製品化していくペースが早く製造技術にも特徴を持ち、また経営判断もかなり果敢に行っている点を見るとそのベンチャー魂は今も続いていると思われます。
現在は更に基幹技術に「遺伝子治療」を据え、根本的に治療しにくかった症状をRNAレベルから治療するような技術を開発しようとしており、研究開発方針とその技術の明確さ・レベルの高さから今後大きく発展しそうな印象を受けるのが筆者の印象です。
[製品群とその特長]
上記で述べました通り、Unmet Medical Needsに貢献するという会社方針のため一般的な低分子医薬品分野で同社の名を目にすることはありません。しかし尿由来蛋白質精製に創業の根幹を持つ自社の強みに基づき「①バイオシミラーで安定基盤を築き」「②先行品が(特に国内にほとんど)無い、高い薬効と特徴を持つ新規薬に挑戦しつつ」「③関連技術、製造技術に磨きをかける」という３点を明確な戦略に据えています。
この結果、同社の収益の柱になっているのが①のバイオシミラー製剤「ヒト成長ホルモン製剤 “グロウジェクト”」「エポエチンアルファBS」「アガルシダーゼベータBS」の３点。今回はそのうちのグロウジェクトとエポエチンアルファBSを紹介します。
同社を支える製品群 ３つ 左からグロウジェクト、
エポエチンアルファBS, アガルシダーゼベータBS 同社HPより引用(リンク)
グロウジェクトは遺伝子組換え技術を適用した大腸菌により合成されるソマトロピン(と似た構成を持つ材料)を主成分とするヒト成長ホルモン製剤です。低身長など、遺伝的な問題によって発生する成長障害の対処薬として使用される医薬品でもともとは天下のGenentech社（現ロシュ傘下）がv-CJD病回避のために遺伝子組換え細胞を用いたタンパク合成技術によって1985年にFDAに承認された医薬品なのですが、JCRファーマはそことは異なる会社(イスラエルBTG社)から導入した原体を用いて合成に挑み、見事承認を取得します(1993年)。それ以降順調に効能追加を増やし、今では年間売上高120億円に迫る大型商品にまで育てています[文献4]。国内成長ホルモン製剤市場は競合(ファイザー、ノボノルディスクファーマ、イーライリリー、メルク(→富士フィルムへ譲渡済)、サンドが上市)が多いのですが大手に負けず確実にシェアを伸ばしている営業力も注目すべきでしょう。合成方法は同社のインタビューフォーム[文献5]に詳しく、
グロウジェクトは、大腸菌K12株由来の大腸菌A4225株にヒト成長ホルモン遺伝子を発現させたA4600株により、N末端にメチオニンが付加したヒト成長ホルモン（met-hGH）として菌体内に産生させ、細胞破砕ののち抽出し、N末端のメチオニンをアミノペプチダーゼで切断し、天然型成長ホルモンと同一のアミノ酸組成及び配列のポリペプタイド（191個のアミノ酸よりなる）とし、陰イオン交換クロマトグラフィー等により精製した後、製剤化したものである。
・・・「大腸菌をDNA改造した後、原体製造工場としてうまくホルモンたんぱく質を合成させてカラムっぽい方法で分離抽出する」というくらいしか筆者の理解が追いつかないのですが、基本的に細胞を製造宿主として使うバイオ医薬品はこういう形で製造されるケースが多いようですね。
いっぽう、エポエチンアルファBSは上記で述べたようにそのタンパク質を合成する細胞選定と合成完了までのプロセスに特徴がある医薬品です。バイオ製剤は一般に製造工程において原材料や細胞用培地にヒトを含む動物血清を使うケースが多いのですが、いくら気を付けていても前々回に書いたAbottがやらかしていたようなミスコンダクトによるコンタミが発生しないとも限らない。またミスコンダクトでなくともプリオン等の毒性タンパクやHIV、B型肝炎等のウイルス等を100％防ぐためにはヒト由来・動物由来の血清などを一切使わないようにするしかない。素人には「やればできんじゃね？」くらいに思ったのですが、同社開発顧問の毛利善一氏が寄稿した文面[文献6]によるとそんな生易しいものではなかったようで
“…動物細胞を用いた遺伝子組換え医薬品の製造には、血清成分を必要とする接着性細胞が用いられる。したがって、一般的な培地を無血清化しただけでは安定な産生能を有する細胞を得ることは容易ではないが、当社では無血清浮遊培養に適した工業用生産株を樹立することに成功(中略)…弊社の場合、先行品と同様rHuEPO のアミノ酸骨格に翻訳されるDNAを組み込んだベクターを挿入した宿主のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞について、rHuEPO高生産性でかつ動物血清フリーでも増殖する浮遊性種細胞を徹底的にスクリーニングした(中略)…その培養については(中略)…完全無血清培養法下、先行品と同様の性能を有するrHuEPO産生細胞をマスターセルとして確立するのは容易ではなかった。小スケールで産生されるサンプルについて糖鎖構造分析専門家の指導のもと、質量分析による糖鎖構造解析をはじめとする品質特性を先行品と詳細に比較し、製法条件と産生されるJR-013 の分析を繰り返し検討しながら最適化を進めた。その結果、先行品に十分に匹敵するrHuEPOの生産可能な工業プロセスの確立に成功した…”
…このように相当に難儀されていたことが伺えます。色々見ていくと無血清培地による細胞培養というのは相当技術的に高いハードルであったようで、キーとなったのは動物血清に完全に依存せずに増殖しつつ特定のタンパク質を高効率に産生しうるエリート細胞、いわば厳選茶葉を選び出したスクリーニング手法でした。最近でも細胞培養に血清を含まない、いわゆる「のり」の一種であるPVAを部分的に含んだ培地が提案されるなどしていますが(参考文献 こちら)、意外とJCRファーマ殿の技術はこうした問題をずっと以前に解決しているのかもしれません。この結果下図のようにプロセスの完全無血清化に成功した「エポエチンアルファBS」はキッセイ薬品との共同開発品として上市され現在では年間売上50億円と堅実な伸びを示しています[文献2, 4]。
[文献2]より引用 CHOはチャイニーズハムスター卵胞細胞のこと
更にバイオシミラーだけでなく特徴的なのが、他家細胞など実質的にも法律的にもアクセスしやすい細胞を用いた製品とその開発に力を入れている点。これは②③に該当するのですが、健全な米国人由来の他家細胞を用いた製剤”テムセル”が同社の代表品になります。テムセルはもともとアメリカのOsiris Therapeuticsが開発していたステロイド抵抗性急性移植片対宿主病(GvHD)、つまりは急性白血病の骨髄移植の際に起きる合併症および拒否反応の中でも副腎皮質ホルモンが効かない厄介な部類の症状を抑える目的で同社が製造販売承認申請までこぎつけた製剤です(原料となる骨髄細胞自体は現Lonzaが調達しています[文献7])。
同社HPより引用(リンク)
この製品は骨髄液の中にある有核細胞中に含まれる接着性細胞を選択的に拡大培養して得られるhMSCが主成分となっており[文献7]、Osirisより技術導入したと言っても継続的に薬効を示すためには製造工程に相当の工夫が必要なはずで、ここにも高い細胞培養技術を持つ同社ならではの強みが生かされているものと推定されます。なおこのテムセルですがその独自性からかなり様々な用途への展開が望めそうで、近々では表皮水疱症という非常に重篤でかつこれまで治療薬が存在しない遺伝性の皮膚疾患に対し良好な治癒効果を示し得るほか[文献8]、先日のプレスリリースでは幼児の低酸素性虚血性脳症への治験を開始したということが発表されつつあり、注目を集めています。
このように同社が出しているどの製剤も製造工程又はその薬効に特徴があるものばかりで、大手製薬会社では患者数の関係からなかなか商売になりにくいけれども同社の規模であれば技術を磨いて商売になり得るというぎりぎりのところをうまく切り拓いている、と言えるのではないでしょうか。次世代の医薬品というのはこういう「孤立していそうな疾患が切り口だけども実は大きく他の疾患とも繋がる」ようなものが求められていることを考えるとJCRはまさにそのモデル企業であると言える気がします。
[同社の技術的な強み]
近年で同社が大きな存在感を示しているのが何と言っても”J-Brain Cargo”というドラッグデリバリー技術でしょう。[文献9]によるとBBB(関連記事こちら)を突破する医薬品のプラットフォームとなる抗体開発に成功、この技術を利用し国内外での治験を大きく進め、最近では難病”ハンター病”を対象とする酵素補充製剤に関する治験を世界レベルで進めていて、注目すべきはこの技術により今まで薬効が及ばなかった中枢神経への効果も見込んだ医薬品を多種開発するほか、また他企業(大日本住友、エーザイ、ペプチドリーム)ともこの技術を応用した医薬品を共同開発するなどその存在感を高めています。
同社アニューアルレポート2016年度版より引用[リンク]
(左がJBC適用、右がJBC非適用)
蛍光タンパクを用いた脳内のターゲット薬剤分布の様子
赤い色ほど薬剤の濃度が高いことを示し、効果は一目瞭然
同社はもともとライソゾーム病(同社サイト：リンク)という遺伝子欠損などの原因によって老廃物が細胞から排出されず蓄積し細胞機能が想定通りにはたらかなくなることに起因する難病に対する酵素補充療法を研究開発の主戦場に据えこの20年ほど活動してきたのですが、従来のものをより良い性能のものにグレードアップしていく中でBBB突破技術に至ったのだと思われます。この技術(J-Brain Cargo)によって何故効率よく薬剤が通過できるかについては同社が詳細を明確にしていないため推定するしかないのですが、数少ない社外発表資料[文献9]や同社の特許によると抗トランスフェリンレセプター(TfR)をターゲットとした抗体で脳へ、また中枢神経へも届けているタイプの技術であるもようです。トランスフェリンレセプターについては以前のこちらの記事(再出)を見て頂きたいのですが、この中でもRMTを特異的に刺激しうるリコンビナント抗体を発見したということがきっと同社の技術開発の肝にあるのでしょう。この技術に基づいた充実したパイプライン(リンク・同社の今年の決算時資料より)はちょっと他に類を見ないレベルだと思います。
文献9より筆者が編集して引用 こうした世界的な企業やベンチャーと
この分野で技術的に競合しているのは日本では同社を含めて数えるほどでは
特にArmagenはヤンセンやシャイアーとも連携して治験を進めている
最近ではRocheから独立したDenaliなども有名
なお海外にも同様の技術の開発に成功している企業があるのですが、そうした企業のほとんどがメガファーマとの提携を繋げている点も興味深いところです。JCRファーマはまだメガファーマとの提携には至っていないようなのですが2019年5月に行われた研究発表のスライドを見ると今年度中には何らかのアライアンスを結ぶ予定であるとの記載があり、その技術の適用先は思っている以上に広がるかもしれません。
なお今年前半の大きな医薬品関係のトピックであったエーザイの”アデュカヌマブ”の第3相中止ですが、実は今から3年前に出たNatureの論文の結果を推定するにこの抗体薬品もBBBを突破している可能性を匂わす画像を発表しているんですね。これを考えるとターゲットを脳症状に置いているエーザイなどの各社も実はBBBを透過する手段を掴んでいるのではないかとも思ってしまいます。しかしそれを特定して「医薬品のための共通プラットフォーム」として成立させ、商売に繋げているその研究開発力は他企業に対しても十分な競争力を持っている印象を受けます。
大きな反響を呼んだNatureでのアデュカヌマブ治験 中間報告の代表図
[論文リンク こちら][筆者が編集して再掲]
これだけのβアミロイド削減性能を示しながら
アルツハイマー病の進行を食い止めるには至らず、治験を中止している
[業績推移と同社への期待]
芦田社長が述べているように[文献1]インターフェロン系製剤で赤字を出した以外は全て黒字を継続しているという、時々みる赤字先行型の”バイオベンチャー”と比較してもかなり珍しい部類に入るでしょう。特にここ5年間の同社の売上の増進は目覚ましく、加えて上述のBBB突破型技術については最近、ケムステでも紹介されたペプチドリームと共同で新型環状ペプチドが脳関門を突破することを見出して共同プレスリリース(リンク)を行っているなどその技術力の高さと挑戦する姿勢は他の模範ともなるべきもので、近い将来同社が大きく飛躍するきっかけになるのではないかという印象を受けます。
また同社はあくまでファブリー病、ハンター病などのUnmet Medical Needsに特化した医薬の治験活動に注力し、J-Brain Cargoはあくまでプラットフォームとして他の分野の医薬品化は各企業に任せるというスタイルを取っているのですがこれも非常に明確で適正な戦法ではないかと思われます。というのも、自分のところでなんでもかんでもみな煮込み、みたいなことをやっていけてるのは欧米巨大製薬会社のみなのですが、それでもたとえば[文献10]などの昨今のデータを見るにファイザーやロシュのように10年で10兆円とか言うレベルで金を大量にぶっこんでも薬がなかなか出てこない、というなんともアレな結果になっております。しかも下図では買収した会社のパイプラインによる成果もカウントしているので実体効率はもっと悪い可能性があるのですね。
文献10のデータをグラフ化 ベーリンガー、GSK、ブリストルマイヤーズは
まさに群を抜いたアウトプットを出しているのがわかる
なお横軸は2006年以前のR&D費でなければならない気もしますが
とりあえずの傾向を示すのには十分でしょう
これは規模と革新性のジレンマみたいなもので、だいたい組織の図体が大きくなると客観的にも主観的にも細部の動きが鈍くなるわけで。それを防ぐには「特異的な領域に絞った新薬の開発を継続する」のが矛盾しているようですが実は一番近道なのではないかという気がしているためです。特に近年思わぬ形で別の症状に効くといったことが明らかになる薬が出てきており、特にタンパク質や抗体などはその歴史が浅いことからまだ深堀り出来ていないこともありヒトが予想も出来ないところで思わぬ成果を生む可能性があるのではないかと。JCRファーマはこうしたバイオ医薬品をベースに一見狭い領域に突撃しつつその向こうにある大海原をひそかに目指しているのではないでしょうか。
・・・というのは筆者の妄想なのですが、今までなかなか良い薬の無かった領域で同社がどんどん良い成果を出されることを祈りつつ、今回はこんなところで。
[参考文献]
- “経営者：編集長インタビュー 芦田 信ＪＣＲファーマ会長兼社長”, 週刊エコノミスト, 2016年4月12日特大号, リンク
- “産からの提言：開発推進に必要な社会環境・経済環境・規制環境”, 2011年2月, JCRファーマ 現同社顧問 毛利善一殿 リンク
- “製法等が先発品と同一のバイオ医薬品の取扱いについて” 厚生労働省公開資料 2019.3, リンク
- “JCRファーマ 2019年3月期決算資料”, リンク
- “グロウジェクト注JCR インタビューフォーム” JCRファーマ リンク
- “糖鎖タンパク質性バイオ医薬品の開発：国産初遺伝子組換えエリスロポエチン製剤承認取得の経緯”, Trends in Glycoscience and Glycotechnology
Vol. 25 No. 145 (September 2013) pp. 179, JCRファーマ 現同社顧問 毛利善一殿 - “テムセルHS注に関する資料”, JCRファーマ, 2015年, リンク
- 日経新聞, 2019年, リンク
- “血液脳関門通過技術”, ファルマシア, vol. 52, 2016年, JCRファーマ現執行役員 薗田啓之殿 リンク
- “Changing R&D models in research‑based pharmaceutical companies”, A. Schuhmacher et al., J Transl Med., 14:105, 2016 リンク
