従来のフルオロアルキル化

フルオロアルキル基（CF₃基やC₂F₅基）はフッ素の特性によって有機化合物の生理活性や機能を大きく変えることが知られており、効率的にフルオロアルキル基を導入するために様々な手法が開発されてきました。フルオロアルキル化、とりわけトリフルオロメチル化の汎用試薬として挙げられるのはルパート試薬（トリフルオロメチルトリメチルシラン、TMSCF₃）でしょうか。近年、Hartwigらはこのタイプの試薬を用いることで別途フルオロアルキル銅錯体を調製し、様々なベンゼン誘導体のフルオロアルキル化を達成しています(網井トリフルオロメチル化反応の試薬化)。^[1]しかしながらこのルパート試薬は大変高価であり、大量スケールでの合成には不向きであるというデメリットもあります。

 

新しいフルオロアルキル源の登場

2011年、ICIQのGrushinらは新しいフルオロアルキル源としてフルオロホルム（CF₃H）を用いた直接クプラート化を報告しました。

 

Direct Cupration of Fluoroform

Zanardi, A.; Novikov, M. A.; Benet-Buchholz, J. B.; Grushin, V. V.

J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20901. DOI: 10.1021/ja2081026

 

フルオロホルムはテフロンの生産過程で大量に副生するため理想的なトリフルオロメチル源として考えられていましたが、長らく有効な利用方法は見つかっていませんでした。著者らはDMF溶媒中、フルオロホルムに対して塩化銅とカリウムt-ブトキシドを作用させることでトリフルオロメチル銅錯体が形成することを見出しました。また、スチレン存在下でもシクロプロパンを形成しないことや¹⁹F NMRからカルベン種やアニオン種は発生しておらず、この錯形成が直接クプラート化によって進行していることが示唆されました。発生したクプラートはバッファー（Et₃N·3HF）中では室温で1〜2日安定であり、有機ハロゲン化合物やボロン酸に対する新しいトリフルオロメチル化剤としての可能性を示しました。

 

 ペンタフルオロエタンの直接クプラート化も可能に

2013年Grushinらは、ペンタフルオロエタンが銅錯体[K(DMF)][Cu(^tBuO)₂]と反応することで直接クプラート化が進行することを見出しました。^[2] さらに最近では、これまで単一の分子として評価されていなかったペンタフルオロエチル銅錯体の合成とその応用に成功しています。

 

Well-Defined CuC₂F₅ Complexes and Pentafluoroethylation of Acid Chlorides

Panferova, L. I.; Miloserdov, F. M.; Lishchynskyi, A.; Belmonte, M. M.; Benet-Buchholz, J.; Grushin, V. V.

Angew. Chem., Int. Ed. 2015, DOI: 10.1002/anie.201500341

 

著者らはフルオロホルムの直接クプラート化の研究過程において、バッファーとしてEt₃N·3HFを加えることでクプラートが安定化するという結果を得ました（KFとして沈殿させることによりカリウムイオンがフッ素を引き抜いてしまうことを防ぐ）。また、バッファーによって系中ではt-ブトキシ基がt-ブタノールとして存在し、リガンドフリーのフルオロアルキル銅種を形成していることが示唆されました。そこで、「より強く配位する配位子を加えればCuC₂F₅錯体の構造や性質をきちんと評価し、新しい反応にも応用できるのではないか」と考えました。実はこれまでに合成されているCuC₂F₅錯体は少なく、特に単一の分子としてのX線結晶構造やその性質は明らかになっていなかったのです。

 

実際にその戦略のとおり、トリフェニルホスフィン（PPh₃）やフェナントロリン（phen）を加えることで、構造が定まったペンタフルオロエチル銅錯体の合成に成功しました。さらに合成した錯体を用いることで酸クロリドのペンタフルオロエチルケトンへの変換反応に応用しています。

 

以上、直接クプラート化によるフルオロアルキル銅錯体の形成と応用について紹介しました。現在用いることができるのはトリフルオロメタンとペンタフルオロエタンしかありませんが、今後検討を重ねることで様々なフルオロアルカンの直接クプラート化が報告されることを期待したいと思います。

 

参考文献

[1] Litvinas, N. D.; Fier, P. S.; Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 536. DOI: 10.1002/anie.201106668

[2] Lishchynskyi, A.; Grushin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12584. DOI: 10.1021/ja407017j

 

関連書籍